TSWG w nowoczesnej farmacji – rewolucja w produkcji leków

Jakie znaczenie ma TSWG w nowoczesnej farmacji?

Granulacja metodą dwuślimakową (TSWG) to innowacyjny proces, który rewolucjonizuje produkcję leków i bezpośrednio wpływa na ich skuteczność terapeutyczną. W świecie farmaceutycznym, gdzie jednolitość dawki i właściwości fizykochemiczne tabletek decydują o bezpieczeństwie pacjenta, technologia ta stanowi znaczący krok naprzód. Niedawno przeprowadzone badania wykazały, jak poszczególne parametry procesu TSWG wpływają na jakość granulek i właściwości końcowego produktu leczniczego.

Tradycyjne metody bezpośredniego tabletkowania, choć proste i ekonomiczne, mają istotne ograniczenia – segregacja składników, słabe właściwości przepływu proszków czy nieodpowiednia ściśliwość często uniemożliwiają uzyskanie produktu o powtarzalnej jakości. Szczególnie problematyczne jest to w przypadku leków zawierających substancje wysokoaktywne. Co więcej, ładunki elektrostatyczne generowane podczas mieszania na sucho mogą powodować zbrylanie składników, prowadząc do niejednorodności zawartości. Granulacja – proces przekształcania drobnych proszków w jednolite granulki – odgrywa kluczową rolę w produkcji tabletek i kapsułek, wpływając na skuteczność, łatwość obsługi i jakość produktu. Zwiększa gęstość, minimalizuje tworzenie pyłu i poprawia właściwości przepływu, ułatwiając płynniejsze przetwarzanie podczas mieszania, napełniania i kompresji.

Metody granulacji dzieli się na suche i mokre, wybierane w zależności od stabilności leku. Granulacja na sucho wykorzystuje kompresję wysokociśnieniową (np. slugging lub walcowanie) do tworzenia granulek bez użycia cieczy, podczas gdy granulacja na mokro wykorzystuje ciekły środek wiążący do poprawy przepływu, ściśliwości i jednorodności, szczególnie w przypadku substancji wrażliwych na ciepło. Proces granulacji na mokro obejmuje zwilżanie i nukleację, koalescencję i konsolidację oraz ścieranie i łamanie. Zwilżanie rozprowadza ciecz tworząc mostki kohezyjne i inicjując powstawanie granulek, podczas gdy koalescencja konsoliduje i wzmacnia je. “Właściwości granulek, takie jak rozkład wielkości cząstek, porowatość i jednorodność, są krytyczne dla zastosowań farmaceutycznych i zależą od precyzyjnej kontroli procesu” – podkreślają autorzy badania.

Jak parametry TSWG wpływają na jakość granulek?

TSWG (Twin Screw Wet Granulation) to nowatorski proces ciągły oferujący szereg korzyści w porównaniu z metodami granulacji wsadowej. Umożliwia tworzenie granulek przy użyciu mniejszych ilości cieczy i zapewnia lepszą jednorodność w porównaniu z mieszalnikami wsadowymi o wysokim ścinaniu. Ponieważ jest to proces ciągły, może być stosowany zarówno do produkcji o dużej, jak i małej objętości, zapewniając większą elastyczność dla metod kontroli procesu w linii. W TSWG wprowadzanie cieczy lub rozpuszczalnika jest kluczowe dla wiązania i aglomeracji cząstek proszku w granulki. Jak wyjaśniają badacze, pompa perystaltyczna wprowadza ciekły środek wiążący do systemu przez otwór wtrysku cieczy, najlepiej umieszczony w pobliżu strefy podawania. W zależności od ilości środka wiążącego może być on wprowadzony do suchej mieszanki lub bezpośrednio do fazy ciekłej. Jeśli ilość środka wiążącego jest minimalna, korzystniejsze jest wprowadzenie go bezpośrednio do fazy ciekłej, aby zapewnić właściwą dyspersję i jednorodność. Niedawne badanie przeprowadzone przez Kolipaka i wsp. (2024) analizowało zastosowanie nielotnych rozpuszczalników jako środków wiążących granulacji w TSWG, podkreślając jego potencjał do dalszych ulepszeń procesu.

Na proces TSWG wpływa szybkość podawania ciała stałego, prędkość podawania, konfiguracja ślimaków, prędkość obrotowa ślimaków oraz stosunek ciecz/ciało stałe (L/S). W zależności od płynności mieszaniny fizycznej dostępne są różne rodzaje podajników, takie jak podajniki ślimakowe, grawitacyjne i wibracyjne. Konfiguracja ślimaków jest determinowana przez specyficzne cechy przetwarzanego materiału i potrzeby produkcyjne. Elementy na wale ślimakowym można wymieniać, umożliwiając stworzenie dostosowanej konfiguracji ślimaka, która spełni unikalne wymagania określonych procesów. Elementy transportujące, elementy ugniatające lub mieszające oraz elementy rozdzielające to różne typy elementów ślimakowych typowo stosowanych w TSWG. Elementy transportujące odgrywają kluczową rolę w ułatwianiu przemieszczania materiałów między strefami mieszania poprzez zmniejszenie energii mechanicznej i siły ścinającej. Bloki ugniatające składają się z pojedynczych dysków ugniatających i funkcjonują jako strefy mieszania w procesach TSG. Bloki te dostarczają znaczną energię mechaniczną do zwilżonej masy proszku, co skutkuje generowaniem wysokich sił ścinających, zagęszczeniem i dokładnym mieszaniem. Dyski ugniatające w bloku ugniatającym są zwykle umieszczone pod różnymi kątami, takimi jak 30°, 60° lub 90°. Czy odpowiedni dobór elementów ślimakowych może być kluczem do uzyskania optymalnych właściwości granulek? Badania sugerują, że tak właśnie jest.

Obniżenie prędkości ślimaków przy stałej szybkości podawania może powodować wysokie poziomy napełnienia, prowadząc do zagęszczenia materiału i potencjalnych zatorów przy wysokich obciążeniach masowych. Z kolei zwiększenie prędkości ślimaków przy stałej szybkości podawania może prowadzić do niskich poziomów napełnienia bębna, potencjalnie pozbawiając kanały ślimaka proszku, co skutkuje ograniczonym zagęszczeniem i interakcją cząstek. Optymalizacja stosunku L/S jest niezbędna dla procedur granulacji na mokro, ponieważ ma bezpośredni wpływ na charakterystykę i jakość końcowych granulek. Ilość mieszanki stałej do granulacji określa, ile cieczy lub rozpuszczalnika jest potrzebne, a stosunek L/S musi być starannie dostosowany w oparciu o kilka zmiennych, w tym właściwości środka wiążącego. Na przykład, aby odpowiednio rozproszyć i zwilżyć cząstki proszku, środki wiążące o wysokiej lepkości mogą potrzebować więcej rozpuszczalnika, aby zapewnić efektywne wiązanie i tworzenie granulek. Jednak zbyt dużo cieczy może spowodować nadmierne zwilżenie, co może prowadzić do nadmiernej aglomeracji. Najnowsze postępy w TSWG miały na celu wyeliminowanie etapu suszenia poprzez włączenie technik suszenia w procesie. Haser i wsp. opracowali innowacyjną metodę suszenia wewnątrz bębna, która wykorzystuje system próżniowy do suszenia granulek w ekstruderze, eliminując tym samym potrzebę dodatkowego zewnętrznego etapu suszenia.

Jak przeprowadzono badania nad właściwościami granulek?

W omawianym badaniu naukowcy postawili sobie za cel zbadanie wpływu różnych środków wiążących i parametrów procesu wykorzystywanych w TSWG na właściwości granulek. “Nasze innowacyjne badanie miało na celu określenie, w jaki sposób zmiany w konfiguracji ślimaków, stężeniu środka wiążącego, szybkości podawania cieczy i szybkości podawania ciała stałego wpływają na kluczowe cechy granulek, takie jak rozkład wielkości i płynność” – piszą autorzy. Jako modelowy lek wybrano Fumaraian Kwetiapiny (QTF). Poprzez systematyczne zmienianie tych parametrów, badanie miało na celu identyfikację optymalnych warunków do produkcji granulek o pożądanych właściwościach do późniejszej produkcji tabletek.

Badacze przygotowali pięć partii (F1 do F5) o wielkości 50 g, utrzymując stałą zawartość leku na poziomie 40% w/w dla wszystkich partii. Jako środki wiążące testowano hydroksypropylocelulozę (HPC) i poliwinylopirolidon K30 (PVP) w różnych stężeniach. Mieszaniny fizyczne były granulowane za pomocą ekstrudera dwuślimakowego Process-11 (11 mm). Woda była wprowadzana przez pompę perystaltyczną przez port wtrysku cieczy w strefie 1. Oceniono różne stosunki L/S dla każdej partii w celu określenia optymalnych wartości. Formulacje F1, F2 i F3 przetwarzano przy użyciu jednej strefy mieszania (Strefa 2) z 5% HPC jako środkiem wiążącym w F1 oraz 3% i 5% PVP odpowiednio w F2 i F3. Formulacje F4 i F5 zawierały 5% PVP i były przetwarzane z dwoma strefami mieszania (Strefy 2 i 4) oraz trzema strefami mieszania (Strefy 2, 4 i 6).

Dla wszystkich formulacji, prędkość ślimaków i szybkość podawania były utrzymywane na stałym poziomie, odpowiednio 50 obr/min i 2 g/min, a temperatura dla wszystkich stref była ustawiona na 18°C. Oceniono różne stosunki L/S dla F1 do F5, a moment obrotowy utrzymywano poniżej 50% dla wszystkich formulacji. Po granulacji, wytłoczone granulki były suszone w piecu w temperaturze 40°C przez 1-2 godziny, aż zawartość wilgoci osiągnęła 2-5%. Analiza wilgotności dla wszystkich suszonych granulek została przeprowadzona przy użyciu metody straty po suszeniu za pomocą wagosuszarki na podczerwień. Około 5 g każdej próbki zostało poddane analizie poprzez wystawienie jej na działanie temperatury 105°C, a punkt końcowy został określony, gdy zmiana utraty masy była mniejsza niż 1 mg przez 30 s.

Co mówią wyniki badań o właściwościach granulek?

Wyniki badań pokazały, że platforma TSWG służy jako solidna technika granulacji na mokro. Stosunek L/S, niezależnie od użytego środka wiążącego i liczby zastosowanych stref mieszania, ma bezpośredni wpływ na proces granulacji. Niższy stosunek L/S skutkował niedogranulowaną masą (drobny proszek), podczas gdy zwiększony stosunek L/S dawał dobrą granulację, czyli granulki o grubszej strukturze. Jednak optymalny stosunek L/S różnił się w zależności od konkretnego użytego środka wiążącego i liczby zastosowanych stref mieszania. F1 skutkował mieszaniną niegranulowanego proszku i luźno upakowanych większych aglomeratów, ponieważ HPC jest wysoce lepkim środkiem wiążącym o niskiej zwilżalności. Może to być spowodowane tworzeniem się lepkiej warstwy na powierzchni cząstek/aglomeratów środka wiążącego, spowodowanej mniejszą ilością wody i niskimi czasami retencji w bębnie. Rozcieńczalniki mogą po prostu przyklejać się do powierzchni środka wiążącego z niską efektywnością wiązania. Jak zauważyli badacze: “Zwiększenie stref mieszania do trzech w F5 skutkowało lepszą granulacją przy jeszcze niższym poborze wody w porównaniu z dwoma i jedną strefą mieszania, ze względu na wyższe ścinanie”.

Analiza rozkładu wielkości cząstek (PSD) wykazała, że wraz ze wzrostem stosunku L/S zwiększał się również procent granulek o jednolitych rozmiarach. Dodatkowo wyższe stosunki L/S pokazały wzrost przeskalowanych granulek. Z drugiej strony, wraz ze wzrostem stosunków L/S następował spadek drobnego proszku. Badacze zaobserwowali również, że konfiguracja ślimaków, która wywiera wysokie ścinanie wraz ze zwiększającą się liczbą stref mieszania, wpływała na procent wytwarzanych granulek o jednolitym rozmiarze. W szczególności 75% granulek miało jednolity rozmiar, gdy konfiguracją było F5 (trzy strefy mieszania) przy stosunku L/S wynoszącym 0,42. Jakie implikacje ma to dla praktyki klinicznej? Jednolity rozmiar granulek przekłada się na powtarzalną biodostępność leku, co jest kluczowe dla skuteczności terapeutycznej.

Co ciekawe, wszystkie granulki, od F1 do F5, miały właściwości przepływu od zadowalających do doskonałych. Zaobserwowano związek między stosunkami L/S, użytym środkiem wiążącym i liczbą stref mieszania. Ogólnie rzecz biorąc, wzrost stosunku L/S skutkował poprawą właściwości przepływu, co można przypisać tworzeniu granulek o jednolitym rozmiarze, zwiększonej sferyczności granulek i zmniejszonej ilości drobnego proszku. Formulacje zawierające PVP (F2, F3, F4 i F5) wykazywały lepsze właściwości przepływu w porównaniu z F1, która wykorzystywała HPC. “To wzmocnienie przypisuje się doskonałej zwilżalności PVP, ułatwiającej równomierną dystrybucję w całej mieszance i skutkującej dobrze uformowanymi granulkami, które poprawiają charakterystykę przepływu” – podsumowują badacze. Dodatkowo, wraz ze wzrostem liczby stref mieszania z 1 do 3 w Formulacjach od F3 do F5, właściwości przepływu uległy poprawie. Strefy mieszania odgrywają kluczową rolę w tworzeniu granulek, tworząc środowisko sprzyjające początkowej nukleacji granulek. Osiągają to poprzez zbliżenie cząstek proszku i ciekłego środka wiążącego, a następnie ułatwienie wzrostu tych zarodków poprzez dodatkowe mieszanie i aglomerację.

Jak TSWG wpływa na jakość finalnych tabletek?

Analiza FTIR wykazała, że widma IR mieszaniny fizycznej reprezentują nałożone widma wszystkich jej składowych materiałów. W granulkach wiodącej formulacji nie zaobserwowano tworzenia nowych wiązań, braku istniejących wiązań ani znaczącego przesunięcia lub poszerzenia pasm IR. Wskazuje to na silną kompatybilność między składnikami użytymi w formulacji.

Ostatecznie formulację F5 przetwarzaną z trzema strefami mieszania przy stosunku 0,52 L/S wybrano do prasowania w tabletki i dalszej charakterystyki ze względu na doskonałe właściwości przepływu granulek i równomiernie rozłożone granulki. Tabletki F5 wykazały wartość oznaczenia 96,5% w/w, co mieści się w akceptowalnym zakresie 90-110%. Teoretyczna waga tabletek wynosi 1000 mg, przy średniej praktycznej wadze 998,3 ± 1,2 mg. Twardość tabletek była ukierunkowana między 7-10 Kp, a średnia zmierzona wartość wynosiła 7,8 ± 1,4 Kp, zgodnie z określonymi limitami. Średnia grubość tabletek wynosiła 8,2 ± 0,05 mm. Dodatkowo, kruchość została zmierzona na 0,7%, znacznie poniżej akceptowalnego progu 1%, potwierdzając, że tabletki przeszły test kruchości.

Co najważniejsze z klinicznego punktu widzenia, wszystkie tabletki (F5) rozpadły się w ciągu pięciu minut, wykazując szybki rozpad pomimo poddania granulek przetwarzaniu o wysokim ścinaniu w granulatrze dwuślimakowym na mokro. Ten niezwykły wynik rozpadu można przypisać, częściowo, włączeniu 2,5% środka rozpadowego do formulacji, który prawdopodobnie ułatwił rozpad matrycy tabletki po kontakcie z medium. Dodatkowo, nieodłączna porowatość tabletek wydaje się odgrywać kluczową rolę, umożliwiając penetrację medium rozpadowego do rdzenia tabletki. Ten synergistyczny efekt środka rozpadowego i porowatości podkreśla znaczenie starannie zoptymalizowanych parametrów formulacji i przetwarzania w osiąganiu szybkiego rozpadu tabletek.

Czy TSWG gwarantuje szybkie uwalnianie leku?

0,1 N HCl wybrano jako medium do badania rozpuszczania ze względu na jego biologiczne znaczenie, a test przeprowadzono z 500 ml, co jest wystarczające do rozpuszczenia 460,55 mg QTF (Eq. 400 mg base) obecnego w dawce jednostkowej, biorąc pod uwagę wysoką rozpuszczalność QTF w warunkach kwasowych (~pH 1,0), która wynosi około od 35,8 do 94,3 mg/ml, zgodnie z różnymi badaniami. Formulacja F5 uwolniła 95% QTF w ciągu 5 minut. Dwa czynniki przyczyniły się do tego szybkiego rozpuszczania: po pierwsze, wysoka rozpuszczalność QTF w 0,1 N HCl, a po drugie, obecność porowatych kanałów w granulkach pomimo wysokiego ścinania zastosowanego podczas przetwarzania.

Badanie to potwierdza, że platforma TSWG jest szeroko stosowana w kilku branżach farmaceutycznych ze względu na swoją solidność, skalowalność, a co najważniejsze, zachowanie krystaliczności API. Wykazano wyraźny związek między różnymi parametrami. Optymalny stosunek L/S różnił się w zależności od właściwości materiału (użytego środka wiążącego), jak również użytej konfiguracji ślimaków. Ogólnie rzecz biorąc, wzrost L/S pokazał poprawę właściwości przepływu, a także produkcję granulek o bardziej jednolitym rozmiarze z niższym procentem drobnego proszku. Zwiększenie liczby stref mieszania wewnątrz bębna tworzy wyższe ścinanie, co skutkuje optymalną granulacją przy użyciu mniejszej ilości cieczy. Potencjalnie zmniejsza to czas suszenia granulek. Wyniki te podkreślają potencjał ciągłej granulacji na mokro jako alternatywnego podejścia do usprawnienia procesów produkcji farmaceutycznej, co przekłada się na lepszą jakość i skuteczność leków stosowanych w codziennej praktyce klinicznej.

Podsumowanie

Granulacja metodą dwuślimakową (TSWG) stanowi przełomową technologię w produkcji farmaceutycznej, oferując znaczące korzyści w porównaniu z tradycyjnymi metodami granulacji wsadowej. Badania wykazały, że kluczowe parametry procesu, takie jak stosunek ciecz/ciało stałe (L/S), konfiguracja ślimaków oraz liczba stref mieszania, mają bezpośredni wpływ na właściwości powstających granulek. Zwiększenie stosunku L/S poprawia właściwości przepływu i prowadzi do powstania granulek o bardziej jednolitym rozmiarze. Zastosowanie większej liczby stref mieszania skutkuje lepszą granulacją przy mniejszym zużyciu cieczy. W przeprowadzonych badaniach na modelowym leku Fumaranie Kwetiapiny (QTF) najlepsze rezultaty osiągnięto przy zastosowaniu trzech stref mieszania, co przełożyło się na optymalne właściwości granulek i tabletek. Proces TSWG pozwala na zachowanie krystaliczności substancji aktywnej, zapewnia szybkie uwalnianie leku i gwarantuje wysoką jakość produktu końcowego, co ma kluczowe znaczenie dla skuteczności terapeutycznej.