Toksyczność quetiapiny: analiza 136 zgonów w Australii

Jakie zagrożenia wiążą się z quetiapiną?

Quetiapina to atypowy lek przeciwpsychotyczny stosowany w leczeniu zaburzeń psychotycznych, choroby afektywnej dwubiegunowej, ostrych epizodów maniakalnych i opornej na leczenie ciężkiej depresji, a także przepisywany w niższych dawkach jako środek uspokajający. Pomimo stosunkowo bezpiecznego profilu, podobnie jak w przypadku wszystkich leków, może dojść do przedawkowania. Zarówno intencjonalne jak i nieintencjonalne zgony oraz przypadki zagrażające życiu związane z toksycznością quetiapiny zostały udokumentowane w literaturze. Zgodnie z oczekiwaniami, częstość zdarzeń niepożądanych wzrosła wraz ze zwiększonym przepisywaniem leku. Samobójstwa były częste w tych przypadkach. Objawy toksyczności quetiapiny obejmują efekty sercowo-naczyniowe, takie jak tachykardia, wydłużenie odstępu QT i nadciśnienie, a także sedację, senność, drgawki, depresję oddechową i śpiączkę.

Jakie są epidemiologiczne aspekty toksyczności quetiapiny?

Badanie przeprowadzone w Australii w latach 2000-2024 miało na celu określenie charakterystyki, wyników badań toksykologicznych i głównych ustaleń autopsyjnych w przypadkach zgonów przypisywanych wyłącznie toksyczności quetiapiny. Wykorzystano dane z Krajowego Systemu Informacji Koronera (NCIS), który jest krajową bazą danych zawierającą zapisy medyczno-prawnych dochodzeń w sprawie zgonów, dostarczane przez sądy koronerskie w każdej australijskiej jurysdykcji, począwszy od lipca 2000 roku. W całej Australii wszystkie przypadki podejrzenia przedawkowania narkotyków muszą być zgłaszane koronerowi w celu zbadania przyczyny zgonu.

Badacze zidentyfikowali 136 przypadków, w których zgon został przypisany wyłącznie toksyczności quetiapiny. W 64,7% przypadków (n=88) przedawkowanie uznano za intencjonalne, w 19,9% (n=27) za nieintencjonalne, a w 15,4% (n=21) za przypadki o nieokreślonym zamiarze. Średni wiek osób zmarłych wynosił 42,4 lata, a 58,1% stanowili mężczyźni. Zaobserwowano znaczącą różnicę w średnim wieku w okresie badania (2000-2005: 35,5 lat, 2006-2010: 41,1 lat, 2011-2015: 39,7 lat, 2016-2020: 45,0 lat, 2021-2024: 46,8 lat), natomiast płeć nie różniła się istotnie. Nie stwierdzono różnicy między przypadkami intencjonalnymi i nieintencjonalnymi zarówno w wieku, jak i płci.

Problemy ze zdrowiem psychicznym udokumentowano w 92,6% przypadków (n=126), najczęściej były to zaburzenia afektywne lub dwubiegunowe (61,0%, n=83). Zaburzenia psychotyczne udokumentowano w 30,1% (n=41) przypadków. Historia prób samobójczych była udokumentowana w 43,3% przypadków (n=59) i była częstsza wśród przypadków intencjonalnych w porównaniu z nieintencjonalnymi (53,4% vs 18,5%, OR 5.0, CI 1.8-14.5). Problemy związane z używaniem substancji odnotowano w 27,2% przypadków (n=37), bez znaczącej różnicy między przypadkami intencjonalnymi i nieintencjonalnymi. W dwóch przypadkach zmarły nie był znany z przepisywania quetiapiny.

Co mówi analiza stężeń quetiapiny we krwi?

Badania toksykologiczne krwi przeprowadzono i udostępniono do analizy dla 126 przypadków (intencjonalnych 82, nieintencjonalnych 25, nieokreślonych 19). W pozostałych 10 przypadkach badania toksykologiczne przeprowadzono w ramach dochodzenia koronera, ale raporty nie były dostępne do wglądu w NCIS. Rozkład stężeń quetiapiny był skośny (skośność=7,9, kurtoza=69,7). Mediana stężenia quetiapiny wynosiła 12,0 mg/L (LQ 4,7 UQ 20,0, zakres 1,2-600,0). Stężenia w przypadkach intencjonalnych były znacząco wyższe niż w nieintencjonalnych (13,0 vs. 6,3 mg/L). Tylko 20,1% (n=17) przypadków intencjonalnych miało stężenie quetiapiny we krwi ≤5 mg/L, w porównaniu do 48,0% (n=12) przypadków nieintencjonalnych. Z kolei stężenia >20 mg/L zaobserwowano w 24,4% (n=20) przypadków intencjonalnych i 8,0% (n=2) przypadków nieintencjonalnych.

Warto podkreślić, że stężenia quetiapiny w tym badaniu były znacznie wyższe niż te raportowane we wcześniejszych badaniach, które wykazywały mediany od 0,2 do 8,0 mg/L. Najwyższe stężenie wynoszące 600 mg/L było znacznie wyższe niż wcześniej zgłaszane maksymalne stężenia: 5,5 mg/L, 1,4 mg/L, 16,0 mg/L, 8,8 mg/L, 30,0 mg/L, 110,0 mg/L, 9,0 mg/L i 22,0 mg/L (90 percentyl). Zgodnie z wcześniejszymi badaniami, które wykazały wyższą medianę stężenia wśród przypadków intencjonalnych (8,2 vs. 0,3 mg/L), zaobserwowano dużą różnicę w stężeniach quetiapiny między przypadkami intencjonalnymi i nieintencjonalnymi, przy czym mediana tych pierwszych była ponad dwukrotnie wyższa niż tych drugich (13,0 vs. 6,3 mg/L). Faktycznie, najwyższe stężenie zaobserwowane wśród przypadków intencjonalnych było sześciokrotnie wyższe od maksimum przypadków nieintencjonalnych.

Inne leki psychotropowe były obecne w 73,0% przypadków (n=92), ale nie uznano ich za przyczyniające się do zgonu. Antypychotyk inny niż quetiapina był obecny w 12 przypadkach. Najczęstszymi innymi klasami leków były hipnosedatyki (34,1%, n=43) i leki przeciwdepresyjne (33,3%, n=42). Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w medianach stężeń quetiapiny w zgonach, w których obecna była tylko quetiapina, w porównaniu do tych, w których wykryto również inne leki (14,0 vs. 11,0 mg/L).

Jakie odkrycia przynosi autopsja?

Pełne lub częściowe autopsje przeprowadzono i udostępniono do analizy dla 89 przypadków. Serca zbadano w 87 przypadkach, z czego w 31,0% (n=27) zdiagnozowano chorobę sercowo-naczyniową. Płuca zbadano w 88 przypadkach, z których w 14,8% (n=13) zdiagnozowano chorobę płuc. Nerki zbadano w 82 przypadkach, z których w 19,5% (n=16) zdiagnozowano chorobę nerek. Wątroby zbadano w 84 przypadkach, z których w 9,5% (n=8) zdiagnozowano chorobę wątroby. Nie stwierdzono istotnych różnic między przypadkami intencjonalnymi i nieintencjonalnymi w zakresie chorób układu krążenia (OR 0.45, CI 0.16-1.23), płuc (OR 0.83, CI 0.19-3.65) czy nerek (OR 0.31, CI 0.09-1.05), ale przypadki intencjonalne rzadziej wiązały się z chorobą wątroby (OR 0.06, CI 0.01-0.55).

Najczęstszą patologią narządową zidentyfikowaną podczas autopsji była istotna klinicznie choroba sercowo-naczyniowa, obecna w jednej trzeciej zbadanych przypadków. Jest to trzy razy więcej niż zgłoszono w jedynej znanej serii przypadków, która raportowała wyniki autopsji. Chociaż nie można jednoznacznie określić roli patologii narządowej w tych zgonach, możliwe jest, że wcześniej istniejąca choroba serca mogła zwiększyć ryzyko śmiertelnej arytmii wywołanej quetiapiną w niektórych przypadkach. Choroby sercowo-naczyniowe były najczęstsze wśród przypadków nieintencjonalnych, ale nie różniły się znacząco od przypadków intencjonalnych, choć należy pamiętać o małej liczbie przypadków.

Jakie implikacje kliniczne i sądowe wynikają z badań?

Badanie ma istotne implikacje kliniczne. Przewaga samobójstw wskazuje na znaczenie badań przesiewowych pacjentów pod kątem historii samobójstw i myśli samobójczych, zarówno przed przepisaniem leku, jak i podczas kolejnych konsultacji. Biorąc pod uwagę, że u jednej trzeciej przypadków poddanych autopsji zdiagnozowano chorobę sercowo-naczyniową, a quetiapina może wywoływać ostre efekty sercowo-naczyniowe, w tym tachykardię i wydłużenie odstępu QT, pacjenci, którzy przedawkowali lek i mają rozpoznaną chorobę sercowo-naczyniową, mogą wymagać ścisłego monitorowania.

Dla patologów sądowych i osób badających przyczyny zgonów, biorąc pod uwagę znany wpływ quetiapiny na serce i wysoki poziom chorób sercowo-naczyniowych obserwowany w tym badaniu, zakres i charakter chorób sercowo-naczyniowych są ważne dla ostatecznego ustalenia przyczyny i okoliczności śmierci. Przewaga samobójstw sugeruje, że należy o tym pamiętać przy ustalaniu okoliczności śmierci.

Jakie są ograniczenia badania?

Jak w przypadku wszystkich badań, należy pamiętać o pewnych zastrzeżeniach. Seria nie obejmowała przypadków, w których proces koronerski był jeszcze w toku. Było to badanie toksyczności quetiapiny, w którym przyczyna zgonu została przypisana wyłącznie temu lekowi. Nie obejmowało ono przypadków, w których przyczyna zgonu z przedawkowania została przypisana toksyczności wielu leków, ani tych, którzy zmarli z przyczyn urazowych z możliwym udziałem toksyczności quetiapiny. Z konieczności, szczegóły historii klinicznych i prezentacji były ograniczone do tych udokumentowanych w aktach spraw, a badacze nie mieli dostępu do danych dotyczących recept zmarłych. Stężenie we krwi w momencie śmierci może nie być stężeniem szczytowym. Wreszcie, we wszystkich badaniach śmiertelności, ocena zamiaru jest problematyczna. W tym badaniu samookaleczenie opierało się na kodzie NCIS dla “Intencjonalnego samookaleczenia”, kodowanym zgodnie z ustaleniami badającego koronera, a nie na ocenie badaczy.

Podsumowując, dwie trzecie zidentyfikowanych przypadków było intencjonalnych, a klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa była obecna w prawie jednej trzeciej przypadków poddanych autopsji. Badanie przesiewowe pacjentów, którym przepisano quetiapinę, pod kątem historii i myśli samobójczych jest rozsądnym podejściem. Dla patologów sądowych zakres i charakter chorób sercowo-naczyniowych wydają się ważne dla ustalenia przyczyny zgonu, a samobójstwo powinno być brane pod uwagę przy ustalaniu okoliczności śmierci.

Podsumowanie

Quetiapina, atypowy lek przeciwpsychotyczny stosowany w leczeniu zaburzeń psychotycznych, choroby afektywnej dwubiegunowej i depresji opornej na leczenie, wiąże się z istotnym ryzykiem śmiertelnego przedawkowania. Australijskie badanie obejmujące lata 2000-2024 zidentyfikowało 136 zgonów przypisanych wyłącznie toksyczności quetiapiny, z czego prawie 65 procent stanowiły przypadki intencjonalne, związane z próbami samobójczymi. Objawy toksyczności obejmują zagrażające życiu efekty sercowo-naczyniowe, takie jak tachykardia, wydłużenie odstępu QT i nadciśnienie, a także sedację, drgawki, depresję oddechową i śpiączkę. Analiza stężeń quetiapiny we krwi wykazała medianę 12 mg/L, przy czym przypadki intencjonalne charakteryzowały się znacząco wyższymi stężeniami niż nieintencjonalne. Najwyższe odnotowane stężenie wyniosło 600 mg/L, co znacznie przekracza wcześniej raportowane wartości w literaturze medycznej. Badania autopsyjne ujawniły, że u jednej trzeciej zmarłych występowała klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, co mogło zwiększać ryzyko śmiertelnych arytmii wywołanych przez lek. Ponad 90 procent przypadków dotyczyło osób z udokumentowanymi problemami zdrowia psychicznego, najczęściej zaburzeniami afektywnymi lub dwubiegunowymi. Historia prób samobójczych była obecna w 43 procentach przypadków i występowała znacznie częściej w zgonach intencjonalnych. Wyniki badania wskazują na konieczność systematycznego przesiewowego badania pacjentów otrzymujących quetiapinę pod kątem myśli i historii samobójczych, szczególnie u osób z chorobami sercowo-naczyniowymi, które mogą wymagać ściślejszego monitorowania ze względu na kardiotoksyczne działanie leku.