Jak rozumieć patofizjologię depresji i rolę kwetiapiny?
Depresja to zaburzenie nastroju charakteryzujące się wysoką częstością występowania i nawrotowością. Znacząco wpływa na zdrowie fizyczne i psychiczne, komunikację społeczną, zdolność do pracy oraz aktywność fizyczną. Dane epidemiologiczne wskazują na progresywny roczny wzrost diagnozowania depresji w populacjach globalnych. Podstawowy mechanizm depresji obejmuje zaburzenie równowagi różnych układów neuroprzekaźnikowych, w tym nieprawidłową sygnalizację monoaminowych przekaźników takich jak 5-hydroksytryptamina (5-HT) i dopamina (DA), które wpływają na regulację emocji i funkcje poznawcze. Strategie postępowania klinicznego są przede wszystkim determinowane nasileniem objawów. Łagodne przypadki zwykle reagują na interwencje psychoedukacyjne, techniki samozarządzania i podejścia psychoterapeutyczne. W przypadkach o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, farmakoterapia lekami przeciwdepresyjnymi jest podstawową metodą leczenia.
Kwetiapina, jako antagonista kilku receptorów neuroprzekaźników w mózgu, jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym stosowanym w leczeniu wszystkich odmian schizofrenii. Kwetiapina reguluje równowagę neuroprzekaźników i poprawia nastrój oraz funkcje poznawcze poprzez antagonizm wobec receptorów dopaminowych D2 i serotoninowych 5-HT2A, a także zmniejsza objawy emocjonalne związane ze schizofrenią. Dowody naukowe potwierdzają rolę kwetiapiny w leczeniu depresji. Jednak w trakcie leczenia depresji często stosuje się jednocześnie wiele leków.
Jak ocenić wpływ interakcji lekowych na działanie kwetiapiny?
Interakcje lek-lek (DDIs) to złożone efekty dwóch lub więcej leków przyjmowanych przez pacjentów jednocześnie lub w pewnym okresie. Interakcje te mogą objawiać się zarówno wzmocnionymi wynikami terapeutycznymi przy zmniejszonych działaniach niepożądanych, jak i przeciwnie – zmniejszoną skutecznością, której towarzyszą niezamierzone efekty toksyczne. Wzmocnione efekty obejmują zwiększoną skuteczność i zwiększoną toksyczność, natomiast zmniejszone efekty obejmują zmniejszoną skuteczność i zmniejszoną toksyczność. Optymalne kliniczne zarządzanie polipragmazją wymaga strategicznego wykorzystania charakterystyk farmakologicznych. Proces praktyki klinicznej powinien maksymalizować korzyści terapeutyczne przy jednoczesnym minimalizowaniu reakcji niepożądanych poprzez staranne rozważenie mechanizmów DDIs. Takie podejście zwiększa bezpieczeństwo stosowania leków i zapewnia skuteczność leczenia. Ze względu na zasadę występowania, DDIs można podzielić na interakcje farmakodynamiczne i farmakokinetyczne. Interakcje farmakodynamiczne dają cztery odrębne wyniki: nieistotne, synergistyczne, addytywne i antagonistyczne. Interakcje farmakokinetyczne wynikają głównie ze zmian w absorpcji, dystrybucji, metabolizmie i wydalaniu leków spowodowanych przez inne leki.
Ponieważ kwetiapina jest metabolizowana przez enzymy wątrobowe, DDIs mogą wpływać na jej metabolizm, a w konsekwencji na stężenia kwetiapiny, które bezpośrednio korelują z wynikami terapeutycznymi i oceną bezpieczeństwa. Kwetiapina jest głównie metabolizowana przez CYP3A4 i CYP2D6, a ich inhibicja/indukcja znacząco zmienia poziomy leku. Okno terapeutyczne kwetiapiny u pacjentów wynosiło 100-500 ng/ml, gdzie poziomy subterapeutyczne zwiększają ryzyko niepowodzenia leczenia, podczas gdy poziomy supraterapeutyczne zwiększają ryzyko sedacji/wydłużenia odstępu QT.
Ogólnie rzecz biorąc, w ocenie DDIs ważne jest sprawdzenie bazy danych DDIs, ich raportowania, charakteru i innych cech DDIs. Zapewni to systematyczny sposób oceny DDIs i ich znaczenia w zakresie klinicznym. DDIs mogą wpływać na farmakokinetykę kwetiapiny, co z kolei wpływa na jej stężenie, ostatecznie prowadząc do różnic w rzeczywistym zapotrzebowaniu na dawkę kwetiapiny w leczeniu klinicznym. Farmakokinetyka populacyjna (PPK) jest ilościową metodą farmakologiczną do badania DDIs i formułowania zindywidualizowanych planów dawkowania. Przeprowadzono kilka badań dotyczących zaleceń dawkowania. Dlatego celem tego badania było zbadanie DDIs i zalecenie początkowej dawki kwetiapiny u pacjentów z depresją w warunkach rzeczywistych za pomocą PPK.
Jak konstruować model PPK kwetiapiny w praktyce klinicznej?
Pacjenci z depresją leczeni kwetiapiną, którzy zostali zrekrutowani z Szpitala Orientalnego w Xuzhou afiliowanego przy Uniwersytecie Medycznym Xuzhou w okresie od marca 2021 do stycznia 2024 roku, zostali włączeni do badania. Kryteria włączenia: (a) pacjenci z depresją, (b) leczenie kwetiapiną, (c) monitorowanie terapeutyczne leku dla kwetiapiny. Kryteria wykluczenia: pacjenci z depresją z brakującymi danymi w dokumentacji medycznej. Stężenia kwetiapiny oraz istotne informacje medyczne odpowiednich pacjentów zostały zebrane z rzeczywistych dokumentów praktyki klinicznej. Powyższe badanie zostało zatwierdzone przez Komisję Etyki Badań Szpitala Orientalnego w Xuzhou afiliowanego przy Uniwersytecie Medycznym Xuzhou, gdzie wymóg pisemnej świadomej zgody mógł zostać uchylony, ponieważ dane zostały zebrane retrospektywnie bez identyfikatorów pacjentów. Badanie to było zgodne z Deklaracją Helsińską.
Model PPK kwetiapiny u pacjentów z depresją został utworzony za pomocą modelowania efektów mieszanych nieliniowych (NONMEM), gdzie uwzględniono CL/F, V/F i Ka (ustalone na 1,46/h). Zmienność międzyosobnicza została zademonstrowana w formule (i), gdzie Di reprezentuje parametry indywidualne, TV(D) pokazuje typowe parametry indywidualne, a ηi wykazywał rozkład symetryczny. Losowa zmienność resztkowa została przedstawiona w formule (ii), gdzie Gi reprezentuje obserwowane stężenia, Ji demonstrował indywidualnie przewidywane stężenia, a ε1, ε2 wykazywały rozkłady symetryczne. Zależność między masą ciała a parametrami farmakokinetycznymi została przedstawiona w formule (iii), gdzie Ki oznacza i-te parametry, Mi reprezentuje masę ciała i-tego pacjenta, Mstd miało standardową masę 70 kg, a Kstd miało typowe parametry indywidualne. O było współczynnikiem allometrycznym wynoszącym 0,75 i 1 odpowiednio dla CL/F i V/F. Modele kowariancji ciągłej i kategorycznej są przedstawione w formułach (iv) i (v).
Analiza kowariancji modelu PPK kwetiapiny została przeprowadzona metodą krokową. Zmiana wartości funkcji obiektywnej (OFV) była kryterium włączenia kowariancji, gdzie zmniejszenie OFV > 3,84 (P < 0,05) zostało zdefiniowane jako standard włączenia, a zwiększenie OFV > 6,63 (P < 0,01) zostało zdefiniowane jako standard wykluczenia.
Do oceny końcowego modelu PPK kwetiapiny wykorzystano metody wizualizacji i bootstrap. Do symulacji stężeń kwetiapiny u pacjentów z depresją wykorzystano metodę Monte Carlo, a okno terapeutyczne kwetiapiny u tych pacjentów wynosiło 100-500 ng/ml. Ponadto paroksetyna i fluwoksamina, które znacząco wpływały na wskaźnik klirensu kwetiapiny u pacjentów z depresją, zostały włączone jako współzmienne. Aby określić, czy paroksetyna lub fluwoksamina były podawane jednocześnie, zasymulowano cztery różne przypadki: (a) pacjenci z depresją, którzy nie przyjmowali jednocześnie paroksetyny ani fluwoksaminy; (b) pacjenci z depresją, którzy przyjmowali jednocześnie paroksetynę; (c) pacjenci z depresją, którzy przyjmowali jednocześnie fluwoksaminę; oraz (d) pacjenci z depresją, którzy przyjmowali jednocześnie paroksetynę i fluwoksaminę. Każdy przypadek symulował tysiąc wirtualnych pacjentów z depresją, z pięcioma różnymi grupami wagowymi (40, 60, 80, 100 i 120 kg) i ośmioma różnymi grupami dawek (1, 4, 8, 12, 16, 20, 24 i 28 mg/kg/dzień). Prawdopodobieństwo osiągnięcia zakresu stężenia terapeutycznego zostało wybrane jako kryterium oceny, a górna granica stężenia terapeutycznego wskazywała, że gdy stężenie leku we krwi osiągnie górną granicę, może to zmniejszyć tolerancję leku, zwiększyć działania niepożądane lub efekt terapeutyczny nie będzie już wzrastać lub nawet zmniejszy się. Dlatego oceniono prawdopodobieństwo przekroczenia górnej granicy stężenia terapeutycznego (500 ng/ml) przy tysiącu symulowanych stężeń jako drugorzędowy wskaźnik oceny.
Kluczowe mechanizmy i interakcje:
- Kwetiapina jest metabolizowana głównie przez enzymy CYP3A4 i CYP2D6
- Paroksetyna (inhibitor CYP2D6) zmniejsza klirens kwetiapiny o 46%
- Fluwoksamina (inhibitor CYP3A4) zmniejsza klirens kwetiapiny o 51,8%
- Okno terapeutyczne kwetiapiny wynosi 100-500 ng/ml
Jakie dane kliniczne wspierają model PPK kwetiapiny?
Do badania włączono sześćdziesięciu czterech pacjentów z depresją leczonych kwetiapiną, w tym 24 mężczyzn i 40 kobiet, których wiek wynosił 23,29 ± 13,79 lat, a masa ciała 65,35 ± 16,63 kg. Istotne informacje medyczne przedstawiono w Tabelach 1 i 2. Leki stosowane jednocześnie w badaniu obejmowały tabletki alprazolamu, tabletki atorwastatyny wapniowej, tabletki chloropromazyny chlorowodorku, tabletki klonazepamu, tabletki maleinianu fluwoksaminy, iniekcje haloperidolu, tabletki lamotryginy, tabletki o przedłużonym uwalnianiu węglanu litu, tabletki lorazepamu, tabletki chlorowodorku metforminy, tabletki bursztynianu metoprololu o przedłużonym uwalnianiu, tabletki olanzapiny, tabletki chlorowodorku paroksetyny, tabletki chlorowodorku propranololu, tabletki chlorowodorku sertraliny, kapsułki sylimaryny, tabletki walproinianu sodu o przedłużonym uwalnianiu, tabletki walproinianu sodu, tabletki chlorowodorku triheksyfenidylu, kapsułki chlorowodorku wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu i tabletki zopiklonu.
W ocenie interakcji lekowych dla kwetiapiny u pacjentów z depresją, paroksetyna i fluwoksamina zostały włączone jako współzmienne, które znacząco wpływały na wskaźnik klirensu kwetiapiny, w stosunku około 1,00:0,54:0,48:0,26 u pacjentów z depresją, którzy nie przyjmowali jednocześnie paroksetyny ani fluwoksaminy, pacjentów z depresją, którzy przyjmowali jednocześnie paroksetynę, pacjentów z depresją, którzy przyjmowali jednocześnie fluwoksaminę, oraz pacjentów z depresją, którzy przyjmowali jednocześnie paroksetynę i fluwoksaminę. Model PPK był następujący: CL/F = 141 × (masa ciała/70)^0,75 × (1 – 0,460 × PAR) × (1 – 0,518 × FLU) oraz V/F = 1460 × (masa ciała/70), gdzie PAR oznaczało podawanie paroksetyny, a FLU – fluwoksaminy. Gdy pacjenci z depresją otrzymywali paroksetynę lub fluwoksaminę, PAR lub FLU wynosiło 1; jeśli nie, PAR lub FLU wynosiło 0.
Rycina 1 przedstawiała ocenę wizualną modelu PPK kwetiapiny u pacjentów z depresją. Rycina 2 przedstawiała wykresy indywidualne. Tabela 3 przedstawiała walidację bootstrap. Powyższe wyniki wskazywały, że ostateczny model PPK kwetiapiny był dokładny i wiarygodny.
Czy optymalizacja dawki kwetiapiny zwiększa bezpieczeństwo terapii?
Zalecenia dotyczące dawki początkowej kwetiapiny u pacjentów z depresją przedstawiono w Tabeli 4, w której optymalizacje dawki początkowej kwetiapiny wynosiły 20 i 16 mg/kg/dzień dla pacjentów z depresją nie przyjmujących jednocześnie paroksetyny ani fluwoksaminy, o masie ciała 40-80 i 80-120 kg, a prawdopodobieństwo osiągnięcia zakresu stężenia terapeutycznego dla dawek 20 i 16 mg/kg/dzień wynosiło odpowiednio 83,2-87,2% i 87,2-88,9%. Optymalizacja dawki początkowej kwetiapiny wynosiła 8 mg/kg/dzień dla pacjentów z depresją przyjmujących jednocześnie paroksetynę, o masie ciała 40-120 kg, a prawdopodobieństwo osiągnięcia zakresu stężenia terapeutycznego dla dawki 8 mg/kg/dzień wynosiło 92,6-97,1%. Optymalizacja dawki początkowej kwetiapiny wynosiła 8 mg/kg/dzień dla pacjentów z depresją przyjmujących jednocześnie fluwoksaminę, o masie ciała 40-120 kg, a prawdopodobieństwo osiągnięcia zakresu stężenia terapeutycznego dla dawki 8 mg/kg/dzień wynosiło 94,4-97,0%. Optymalizacja dawki początkowej kwetiapiny wynosiła 4 mg/kg/dzień dla pacjentów z depresją przyjmujących jednocześnie paroksetynę i fluwoksaminę, o masie ciała 40-120 kg, a prawdopodobieństwo osiągnięcia zakresu stężenia terapeutycznego dla dawki 4 mg/kg/dzień wynosiło 98,9-99,8%.
Jako drugorzędowy wskaźnik oceny wykorzystano prawdopodobieństwo przekroczenia górnej granicy stężenia terapeutycznego (500 ng/ml) przy tysiącu symulowanych stężeń, jak pokazano na Rycinie 8, gdzie Ryciny 8A-D pokazują odpowiednio pacjentów z depresją, którzy nie przyjmowali jednocześnie paroksetyny ani fluwoksaminy, pacjentów z depresją, którzy przyjmowali jednocześnie paroksetynę, pacjentów z depresją, którzy przyjmowali jednocześnie fluwoksaminę, oraz pacjentów z depresją, którzy przyjmowali jednocześnie paroksetynę i fluwoksaminę. Dla pacjentów z depresją, którzy nie przyjmowali jednocześnie paroksetyny ani fluwoksaminy, prawdopodobieństwo przekroczenia górnej granicy stężenia terapeutycznego wynosiło 2,8-7,5% i 2,6-5,2% dla optymalizacji dawki początkowej kwetiapiny wynoszącej odpowiednio 20 i 16 mg/kg/dzień. Dla pacjentów z depresją przyjmujących jednocześnie paroksetynę, prawdopodobieństwo przekroczenia górnej granicy stężenia terapeutycznego wynosiło 0,2-2,3% dla optymalizacji dawki początkowej kwetiapiny wynoszącej 8 mg/kg/dzień. Dla pacjentów z depresją przyjmujących jednocześnie fluwoksaminę, prawdopodobieństwo przekroczenia górnej granicy stężenia terapeutycznego wynosiło 0,8-5,1% dla optymalizacji dawki początkowej kwetiapiny wynoszącej 8 mg/kg/dzień. Dla pacjentów z depresją przyjmujących jednocześnie paroksetynę i fluwoksaminę, prawdopodobieństwo przekroczenia górnej granicy stężenia terapeutycznego wynosiło 0 dla optymalizacji dawki początkowej kwetiapiny wynoszącej 4 mg/kg/dzień. Wyniki przedstawiono w Tabeli 4.
Jakie wyzwania niesie stosowanie kwetiapiny w terapii depresji?
W praktyce klinicznej interakcje farmakokinetyczne są często źródłem DDIs. Interakcje te występują przede wszystkim, gdy leki wpływające na aktywność enzymów metabolicznych lub transporterów odpowiedzialnych za przetwarzanie leków będących ofiarami interakcji, prowadzą do zmiennych charakterystyk farmakokinetycznych. Poważne DDIs mogą znacząco wpłynąć na rzeczywistą opiekę nad pacjentem i optymalne zalecenia dotyczące dawkowania.
W tym badaniu skonstruowano model PPK kwetiapiny u pacjentów z depresją poprzez integrację rzeczywistych danych dotyczących terapii kombinowanej. Ta ilościowa rama farmakologiczna szczegółowo zbadała wpływ DDIs na metabolizm kwetiapiny u pacjentów z depresją. Badanie to miało na celu wyselekcjonowanie potencjalnych informacji o jednoczesnym podawaniu leków wpływających na klirens kwetiapiny i zalecenie precyzyjnego schematu podawania kwetiapiny dla pacjentów z depresją. Badanie to opierało się na dokumentacji klinicznej, a możliwość polegania na dokumentacji klinicznej do analizy DDIs została wykazana w poprzednich badaniach.
Sześćdziesięciu czterech pacjentów z depresją z rzeczywistej praktyki klinicznej zostało wykorzystanych do zbadania wpływu DDIs na kwetiapinę przy użyciu NONMEM. Oczywiście, ponieważ badanie to pochodziło z rozproszonych danych z rzeczywistej praktyki, gęstość informacji była niewystarczająca, co mogłoby mieć pewien wpływ na stabilność modelu PPK. Jest to obiektywna cecha rozproszonych danych z rzeczywistej praktyki. Jednak sądząc z opublikowanych badań, wpływ ten miał ograniczony wpływ na nasze główne wyniki. Na przykład, w naszym badaniu CL/F kwetiapiny u pacjentów z depresją wynosił 141 L/h, podobnie do CL/F kwetiapiny u pacjentów ze schizofrenią. Ponadto w badaniu tym przyjęto metodę skalowania allometrycznego. Stałe włączenie masy ciała jako podstawowej współzmiennej fizjologicznej umożliwiło modelowi PPK posiadanie zarówno zindywidualizowanej dokładności, jak i praktyczności klinicznej. Nie tylko wspierało to naukową transformację od stałej dawki do dawki gradientowej według masy ciała, ale także zapewniało podstawę do dynamicznego dostosowania dawki dla pacjentów ze specjalnymi stanami fizjologicznymi. Ten rodzaj badań był raportowany w znacznej liczbie odpowiedniej literatury.
Zalecenia dotyczące dawkowania:
- Bez dodatkowych leków: 16-20 mg/kg/dzień
- Z paroksetyną lub fluwoksaminą: 8 mg/kg/dzień
- Z paroksetyną i fluwoksaminą jednocześnie: 4 mg/kg/dzień
- Dawkowanie należy dostosować do masy ciała pacjenta
- Prawdopodobieństwo osiągnięcia stężenia terapeutycznego przy zalecanych dawkach: 83-99,8%
Jakie są kluczowe wnioski z badania DDIs kwetiapiny?
Ostateczny model PPK zidentyfikował paroksetynę i fluwoksaminę jako istotne współzmienne wpływające na klirens kwetiapiny u pacjentów z depresją. Gdy pacjenci z depresją otrzymywali jednocześnie paroksetynę, klirens kwetiapiny zmniejszał się o 46,0%, a gdy pacjenci z depresją otrzymywali fluwoksaminę, klirens kwetiapiny zmniejszał się o 51,8%. Zmniejszony klirens może prowadzić do akumulacji kwetiapiny, a wyższe stężenia kwetiapiny mogą prowadzić do zaburzeń świadomości i ruchu, nieprawidłowości funkcji nerwowych, zaburzeń metabolicznych, nieprawidłowości endokrynologicznych itp. Wynika to głównie z faktu, że kwetiapina jest głównie metabolizowana przez CYP3A4 i CYP2D6, jednak paroksetyna jest inhibitorem CYP2D6, a fluwoksamina jest inhibitorem CYP3A4. Ponadto zalecane są zoptymalizowane dawki początkowe kwetiapiny u pacjentów z depresją. Badanie to uzupełnia wiedzę o DDIs kwetiapiny w rzeczywistych warunkach. Gdy pacjenci z depresją przyjmują jednocześnie paroksetynę lub fluwoksaminę, indywidualne dawki kwetiapiny mogą być bardziej precyzyjnie i wygodnie dobierane, zgodnie z badaniem.
Jednakże, ponieważ obecne badanie było jednoośrodkowym badaniem retrospektywnym o małej liczebności próby, populacja składała się z pacjentów z depresją z Chin. Dodatkowo ograniczona była liczba pacjentów przyjmujących jednocześnie paroksetynę i fluwoksaminę. Dlatego w przyszłych badaniach należy zoptymalizować projekt próbkowania (np. gęste próbkowanie), zwiększyć integralność zbierania danych i zwiększyć liczbę włączonych pacjentów poprzez wieloośrodkowe badanie prospektywne.
Nasze badanie po raz pierwszy zbadało DDIs i optymalizację dawki początkowej kwetiapiny u pacjentów z depresją w warunkach rzeczywistych, a optymalizacja dawki początkowej kwetiapiny została zalecona na podstawie interakcji z paroksetyną lub fluwoksaminą.
Podsumowanie
Badanie koncentruje się na analizie interakcji lekowych (DDIs) kwetiapiny u pacjentów z depresją, wykorzystując model farmakokinetyki populacyjnej (PPK). Wykazano, że paroksetyna i fluwoksamina znacząco wpływają na metabolizm kwetiapiny poprzez inhibicję enzymów CYP2D6 i CYP3A4. Jednoczesne stosowanie paroksetyny zmniejsza klirens kwetiapiny o 46%, a fluwoksaminy o 51,8%. Na podstawie tych obserwacji opracowano szczegółowe zalecenia dotyczące optymalizacji dawki początkowej kwetiapiny, które różnią się w zależności od masy ciała pacjenta i stosowanych leków towarzyszących. Dla pacjentów nieprzyjmujących dodatkowych leków zalecana dawka wynosi 16-20 mg/kg/dzień, przy jednoczesnym stosowaniu paroksetyny lub fluwoksaminy – 8 mg/kg/dzień, a przy kombinacji obu leków – 4 mg/kg/dzień. Badanie dostarcza istotnych wskazówek dla praktyki klinicznej, choć wymaga potwierdzenia w większych, wieloośrodkowych próbach.
