Quetiapina wydłuża pobyt na OIT u pacjentów z delirium

Jakie założenia miało badanie?

W retrospektywnym badaniu kohortowym analizowano wpływ quetiapiny na długość pobytu na oddziale intensywnej terapii (OIT) u pacjentów z delirium o podłożu fizjologicznym. Badanie wykorzystało dane z bazy MIMIC-IV zawierającej elektroniczną dokumentację medyczną ponad 65 000 pacjentów przyjętych na OIT w Beth Israel Deaconess Medical Center w latach 2008-2022.

Badaniem objęto dorosłych pacjentów (≥18 lat) z delirium przyjętych na OIT. Analizowano przypadki delirium wynikającego ze znanych przyczyn fizjologicznych, otępienia naczyniowego z delirium, podostrego delirium oraz otępienia starczego z delirium. Z badania wykluczono pacjentów otrzymujących inne leki przeciwpsychotyczne. W pierwszej analizie porównano 259 pacjentów otrzymujących quetiapinę z 259 pacjentami z grupy kontrolnej (bez leków przeciwpsychotycznych). W drugiej analizie porównano 168 pacjentów otrzymujących quetiapinę ze 168 pacjentami otrzymującymi haloperidol.

Do minimalizacji wpływu czynników zakłócających zastosowano metodę propensity score matching oraz bayesowskie uogólnione modele addytywne (GAM). W analizie uwzględniono liczne zmienne, w tym: wiek, stosowanie leków przeciwdepresyjnych, benzodiazepin i opioidów, choroby współistniejące (nowotwory, POChP, depresja, cukrzyca, nadciśnienie, zawał mięśnia sercowego, sepsa i udar).

Czy quetiapina wydłuża pobyt na OIT?

Wyniki wykazały, że stosowanie quetiapiny wiązało się z istotnym wydłużeniem pobytu na OIT. W porównaniu z grupą kontrolną, quetiapina wydłużała pobyt o 43% (z 3,03 do 4,34 dni, średnio o 1,31 dnia). W porównaniu z haloperidolem, quetiapina wydłużała pobyt o 62% (z 2,36 do 3,82 dni, średnio o 1,46 dnia). Dłuższy pobyt na OIT obserwowano również u pacjentów z udarem (wydłużenie o 35%), sepsą (wydłużenie o 32%) oraz u osób otrzymujących benzodiazepiny (wydłużenie o 42%) lub opioidy (wydłużenie o 24%).

Przeprowadzone analizy wrażliwości wykazały, że uzyskane wyniki są odporne na potencjalny wpływ nieuwzględnionych czynników zakłócających. Parametr obciążenia (bias) był bliski zeru zarówno w analizie quetiapina vs kontrola (0,012), jak i quetiapina vs haloperidol (0,005).

Co tłumaczy rozbieżność wyników badań?

Wyniki tego badania różnią się od wcześniejszych mniejszych badań, które nie wykazały różnic w długości pobytu na OIT między pacjentami leczonymi różnymi lekami przeciwpsychotycznymi. W badaniu przeprowadzonym w Arabii Saudyjskiej na 47 pacjentach OIT nie zaobserwowano różnic w długości pobytu między pacjentami leczonymi quetiapiną, haloperidolem, risperidonem czy olanzapiną. Podobne wyniki uzyskano w prospektywnym badaniu klinicznym w Tajlandii, obejmującym 52 pacjentów leczonych quetiapiną lub haloperidolem. Z kolei Zakhary i współpracownicy w badaniu przeprowadzonym w Egipcie na 100 pacjentach zaobserwowali skrócenie pobytu na OIT u pacjentów otrzymujących haloperidol w porównaniu z placebo.

Prawdopodobnym mechanizmem wydłużenia pobytu na OIT u pacjentów otrzymujących quetiapinę jest silne działanie antycholinergiczne jej aktywnego metabolitu – norquetiapiny, która wykazuje silne powinowactwo do receptorów muskarynowych M1, M3 i M5. Dodatkowo silne działanie antyhistaminowe (blokada receptorów H1) quetiapiny powoduje sedację, co może niekorzystnie wpływać na przebieg rekonwalescencji.

Chociaż delirium wiąże się z dysfunkcją wielu układów neuroprzekaźnikowych, aktywność antycholinergiczna wydaje się odgrywać szczególnie istotną rolę. Wskazuje na to hipoteza centralnego deficytu cholinergicznego w delirium oraz obserwacja zwiększonego ryzyka rozwoju delirium szpitalnego u pacjentów z niskim poziomem antycholinesterazy przed przyjęciem. Badanie 278 pacjentów hospitalizowanych z delirium wykazało, że ekspozycja na leki o właściwościach antycholinergicznych była niezależnie związana z nasileniem objawów delirium. W przeciwieństwie do quetiapiny, haloperidol, risperidon i aripiprazol mają minimalne powinowactwo do receptorów muskarynowych.

Jakie ograniczenia i wskazówki płyną z badania?

Ograniczenia badania obejmują jego retrospektywny charakter oraz brak informacji na temat podtypów delirium (hipoaktywne vs. hiperaktywne), które mogą różnie reagować na leczenie farmakologiczne. Ponadto wyniki odnoszą się tylko do pacjentów z delirium o podłożu fizjologicznym, co ogranicza ich generalizację na inne rodzaje delirium, np. związane z odstawieniem substancji, które mogą stanowić nawet do 39% przypadków delirium. Mimo tych ograniczeń, badanie ma istotne mocne strony, takie jak stosunkowo duża wielkość próby, porównanie quetiapiny zarówno z grupą kontrolną, jak i haloperidolem, oraz zastosowanie zaawansowanych metod statystycznych.

Autorzy badania nie zalecają stosowania quetiapiny u pacjentów z delirium spowodowanym chorobą podstawową, gdyż jej profil antycholinergiczny i antyhistaminowy może niekorzystnie wpływać na przebieg pobytu na OIT, narażając pacjentów na ryzyko i koszty związane z przedłużonym pobytem. Podkreślają również potrzebę dalszych badań uwzględniających dodatkowe punkty końcowe, takie jak wpływ quetiapiny na czas trwania delirium.

Podsumowanie

Retrospektywne badanie kohortowe analizujące dane z bazy MIMIC-IV obejmującej ponad 65 000 pacjentów wykazało, że stosowanie quetiapiny u pacjentów z delirium o podłożu fizjologicznym istotnie wydłuża pobyt na oddziale intensywnej terapii. W porównaniu z grupą kontrolną, quetiapina wydłużała hospitalizację o 43% (średnio o 1,31 dnia), a w zestawieniu z haloperidolem o 62% (średnio o 1,46 dnia). Wydłużenie pobytu zaobserwowano również u pacjentów z udarem, sepsą oraz stosujących benzodiazepiny lub opioidy. Mechanizm tego zjawiska może być związany z silnym działaniem antycholinergicznym norquetiapiny oraz działaniem antyhistaminowym leku, powodującym sedację. Ze względu na niekorzystny wpływ na przebieg hospitalizacji, autorzy nie zalecają stosowania quetiapiny u pacjentów z delirium spowodowanym chorobą podstawową.