Quetiapina w leczeniu delirium na oddziale intensywnej terapii – skuteczność i bezpieczeństwo

Czy delirium stanowi wyzwanie w ICU?

Delirium w oddziale intensywnej terapii stanowi poważne wyzwanie kliniczne, które znacząco wpływa na rokowanie pacjentów. Zaburzenie to prowadzi do wydłużenia hospitalizacji, przedłużonej zależności od wentylacji mechanicznej oraz zwiększonych kosztów opieki zdrowotnej. Co istotne, przyczynia się również do wyższych wskaźników zachorowalności i śmiertelności w tej wrażliwej populacji pacjentów.

Diagnostyka delirium w ICU stała się bardziej ustandaryzowana i wiarygodna dzięki wdrożeniu powszechnie akceptowanych narzędzi oceny, takich jak Confusion Assessment Method for ICU (CAM-ICU) czy Intensive Care Delirium Screening Checklist (ICDSC). Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) służy natomiast do oceny poziomu pobudzenia lub sedacji pacjenta, stanowiąc wstępne narzędzie oceny, a nie instrument diagnostyczny dla delirium. Dwuetapowe podejście, obejmujące najpierw ocenę poziomu świadomości za pomocą RASS, a następnie zastosowanie zwalidowanych narzędzi takich jak CAM-ICU lub ICDSC, zapewnia dokładniejszą identyfikację i zarządzanie delirium w środowisku intensywnej terapii.

Obiecującymi narzędziami są również modele PRE-DELIRIC i e-PRE-DELIRIC do przewidywania ryzyka delirium u pacjentów intensywnej terapii, składające się z kilku czynników ryzyka i wykazujące wysoką wartość predykcyjną dla diagnozy delirium. Na podstawie tej oceny można ocenić i ewentualnie zastosować odpowiednie interwencje terapeutyczne.

Czy mechanizmy zapalne otwierają drogę do nowych terapii?

Warto podkreślić, że delirium może w niektórych przypadkach stanowić epifenomen podstawowych schorzeń, takich jak sepsa czy inne dysfunkcje narządowe, które niekoniecznie są bezpośrednio związane z pierwotnym zaburzeniem neurologicznym. “Zakażenia mogą prowadzić do ogólnoustrojowego stanu zapalnego i zmiany stanu psychicznego. Stan zapalny układowy wywołuje uwalnianie cytokin prozapalnych, które mogą przenikać barierę krew-mózg i aktywować komórki mikrogleju w mózgu” – wyjaśniają autorzy badania.

Raz aktywowane komórki mikrogleju wytwarzają więcej cytokin zapalnych i reaktywnych form tlenu, nasilając stan zapalny w mózgu i potencjalnie upośledzając prawidłowe funkcjonowanie mózgu, co może prowadzić do delirium. Zaburzenia metaboliczne, takie jak zaburzenia elektrolitowe związane z sodem i wapniem, mogą bezpośrednio wpływać na funkcję neuronalną, modyfikując pobudliwość i neurotransmisję. Niektóre leki, szczególnie te o właściwościach antycholinergicznych lub działaniu sedatywnym, mogą nasilać zaburzenia poznawcze.

Deprywacja snu zaburza rytmy dobowe i procesy poznawcze, dodatkowo zwiększając ryzyko delirium. Ponadto unieruchomienie może prowadzić do dekondycjonowania i pogorszenia funkcji poznawczych, podczas gdy czynniki środowiskowe, takie jak nadmierny hałas lub nieodpowiednie oświetlenie, mogą przyczyniać się do dezorientacji. Czy więc przed wdrożeniem farmakoterapii, która wiąże się z własnymi kosztami i potencjalnymi skutkami ubocznymi, nie powinniśmy dokładnie zbadać i wyeliminować wszelkich możliwych przyczyn delirium?

Czy quetiapina zmienia obraz terapii delirium?

Aktualne wytyczne nie zajmują jednoznacznego stanowiska w sprawie stosowania leków przeciwpsychotycznych w leczeniu delirium w ICU, co prowadzi do zróżnicowanych praktyk w różnych instytucjach medycznych. Wynika to z podejść metodologicznych, ponieważ większość badań RCT obejmuje mieszankę pacjentów z delirium hipoaktywnym lub hiperaktywnym, co utrudnia określenie, czy konkretna podgrupa odniosłaby większe korzyści z leczenia przeciwpsychotycznego. W związku z tym pozostaje to kwestią otwartą, pozostawiając ostateczny osąd doświadczeniu klinicznemu i konkretnemu kontekstowi.

Wśród tych leków quetiapina wyróżnia się swoim zastosowaniem poza wskazaniami (off-label) w leczeniu delirium w ICU. Jej popularność w tym kontekście wynika głównie z właściwości sedatywnych i ogólnie korzystniejszego profilu działań niepożądanych w porównaniu ze starszymi lekami przeciwpsychotycznymi pierwszej generacji.

Quetiapina jest szybko wchłaniana po podaniu enteralnym przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, osiągając szczytowe stężenie w osoczu w ciągu godziny, z głównym okresem półtrwania wynoszącym siedem godzin. Przedłużone działanie, wspomagane przez aktywny metabolit N-desalkiloquetiapinę (okres półtrwania około dwunastu godzin), pomaga zapewnić ciągłe kontrolowanie objawów. Lek jest metabolizowany w wątrobie przez enzym CYP3A4, a jego skuteczność i odpowiednie dawkowanie zależą znacząco od funkcji wątroby.

W niższych dawkach quetiapina działa głównie jako lek uspokajający, blokując receptory histaminowe H1 i muskarynowe, wspomagając sen i zmniejszając lęk przy minimalnym ryzyku pogorszenia delirium. Częściowo aktywuje również receptory 5-HT1A, wzmacniając efekt uspokajający. Przy wyższych dawkach jej silniejszy wpływ na receptory dopaminowe D2 i serotoninowe 5-HT2A upodabnia ją do innych atypowych leków przeciwpsychotycznych, czyniąc ją skuteczną w przypadku cięższego pobudzenia i delirium.

Jakie są dowody na skuteczność quetiapiny w leczeniu delirium w ICU? Kilka badań wykazało, że quetiapina jest skuteczna w skracaniu czasu trwania i nasilenia delirium u pacjentów ICU. Devlin i wsp. przeprowadzili podwójnie ślepą, kontrolowaną placebo próbę, która wykazała, że quetiapina znacząco skraca czas trwania delirium w porównaniu z placebo, chociaż wyniki te uzyskano na niewielkiej liczbie pacjentów i nie zostały powtórzone. “Włączenie quetiapiny do leczenia wraz z haloperidolem podawanym w razie potrzeby wiąże się z szybszym ustąpieniem delirium, zmniejszonym poziomem pobudzenia i wyższym odsetkiem wypisów do domu lub rehabilitacji” – piszą autorzy badania.

Jakie typy delirium wymagają zindywidualizowanego podejścia?

Podobne wyniki przedstawili Girard i wsp., którzy zaobserwowali szybsze ustępowanie objawów delirium przy stosowaniu quetiapiny w porównaniu z placebo. Wpływ quetiapiny na długość pobytu w ICU pozostaje jednak niezgodny. Niektóre badania sugerują skrócenie pobytu w ICU dzięki stosowaniu quetiapiny, co przypisuje się szybszemu ustąpieniu delirium. Inne nie wykazały jednak istotnej różnicy w długości pobytu w ICU lub szpitalu w porównaniu z placebo lub innymi lekami przeciwpsychotycznymi.

Warto zwrócić uwagę na definicję i charakterystykę delirium. W przeglądzie autorzy odnoszą się do delirium zdefiniowanego przez Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) i diagnozowanego w środowisku ICU za pomocą zwalidowanych narzędzi, takich jak CAM-ICU i ICDSC. Delirium definiuje się jako ostry zespół, który obejmuje wiele cech, takich jak zaburzenia uwagi (tj. zmniejszona zdolność do kierowania, skupiania, utrzymywania i przełączania uwagi) oraz świadomości (zmniejszona orientacja w otoczeniu). Istotne jest podkreślenie, że delirium implikuje ostrą zmianę w stosunku do wyjściowej uwagi i świadomości, często fluktuującą w nasileniu w ciągu dnia. Dodatkowo może manifestować się jako zaburzenia poznawcze, w tym upośledzenie pamięci, dezorientacja, trudności językowe, deficyty wzrokowo-przestrzenne lub zmiany percepcyjne.

Pacjenci z delirium często doświadczają dezorientacji i trudności z wykonywaniem złożonych zadań. Ze względu na swój fluktuujący charakter, mogą mieć okresy jasności umysłu przerywane epizodami splątania. Co ważne, delirium różni się od śpiączki, ponieważ nawet w swojej hipoaktywnej formie nie wiąże się z poważnie obniżonym poziomem pobudzenia. Obecnie powszechnie uznaje się, że etiologia delirium jest prawdopodobnie wieloczynnikowa, a czynniki takie jak starszy wiek i upośledzenie funkcji poznawczych przyczyniają się do jego rozwoju.

Mechanizmy patofizjologiczne leżące u podstaw delirium mogą się różnić w zależności od przyczyny i prawdopodobnie obejmują wiele szlaków, w tym układy neuroprzekaźnikowe GABAergiczne i cholinergiczne. Potwierdza to zwiększone ryzyko związane ze stosowaniem agonistów GABA i leków antycholinergicznych. Skutki uboczne leków odpowiadają za nawet 39% przypadków delirium; dlatego należy zachować dużą ostrożność przy wyborze najbardziej odpowiedniego leku. Podstawowe zaburzenia neuroprzekaźnikowe związane z delirium obejmują deficyt acetylocholiny i/lub melatoniny, nadmiar dopaminy, norepinefryny i/lub glutaminianu oraz zmienne zmiany w aktywności serotoniny, histaminy i kwasu γ-aminomasłowego (GABA), które mogą wahać się w zależności od prezentacji i podstawowej przyczyny delirium.

Delirium może manifestować się w różnych formach, które są ogólnie kategoryzowane na podstawie dominujących aspektów behawioralnych w formę hiperaktywną i hipoaktywną. Delirium hiperaktywne charakteryzuje się pobudzeniem i niepokojem, co czyni je stosunkowo łatwym do rozpoznania ze względu na widoczne zmiany zachowania. W przeciwieństwie do tego, delirium hipoaktywne jest często łagodniejsze, a pacjenci wydają się wycofani, milczący i senni. Ta subtelna prezentacja może czasami prowadzić do przeoczenia, ponieważ początkowo może nie wydawać się problematyczna. Delirium mieszane obejmuje cechy zarówno delirium hiperaktywnego, jak i hipoaktywnego, a pacjenci wahają się między tymi dwoma stanami. Dodatkowo zwiększona aktywność współczulna może prowadzić do manifestacji fizycznych, w tym nadciśnienia i tachykardii.

W ICU delirium często pojawia się jako epifenomen podstawowych schorzeń, a nie jako bezpośredni wynik pierwotnych zaburzeń neurologicznych. Sepsa, na przykład, jest częstym czynnikiem wywołującym, gdzie ogólnoustrojowe zakażenie wyzwala kaskadę odpowiedzi zapalnych prowadzących do stanów majaczeniowych. Podobnie, nieprawidłowości sercowo-płucne, takie jak ostra niewydolność oddechowa lub dysfunkcja serca, mogą znacząco zakłócić homeostazę mózgową, manifestując się jako delirium.

Czy wyniki badań wspierają stosowanie quetiapiny w ICU?

Czy istnieją różnice w leczeniu poszczególnych typów delirium? W przypadku delirium hiperaktywnego, charakteryzującego się pobudzeniem i niepokojem, zaleca się rozpoczęcie leczenia od 50 mg dwa razy dziennie, z możliwością zwiększenia dawki do maksymalnie 400 mg dwa razy dziennie. Natomiast w przypadku delirium hipoaktywnego, gdzie pacjenci są wycofani, milczący i senni, leczenie należy rozpocząć od 25-50 mg raz dziennie, z możliwością zwiększenia dawki do maksymalnie 200 mg raz dziennie.

Niewiele badań badało skuteczność quetiapiny jako samodzielnego leku uspokajającego u pacjentów wentylowanych mechanicznie. Ohman i wsp. mieli na celu ocenę, czy quetiapina może zmniejszyć użycie leków uspokajających u dorosłych wentylowanych mechanicznie bez delirium. Pomimo dodania quetiapiny, nie zaobserwowano znaczącego zmniejszenia 24-godzinnych dawek propofolu, deksmedetomidyny lub benzodiazepin. Podobnie, w niedawnym badaniu retrospektywnym, stosowanie quetiapiny nie było korzystniejsze od innych leków pod względem skuteczności i bezpieczeństwa. Inne wyniki zaobserwowali Assadoon i wsp., którzy stwierdzili, że terapia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi – w tym badaniu quetiapiną i olanzapiną – była związana ze znacznym zmniejszeniem dawki podawanych leków uspokajających i przeciwbólowych.

W zakresie stosowania quetiapiny w leczeniu delirium hiperaktywnego dostępnych jest niewiele badań. Datowane retrospektywne badanie porównało czas do ustąpienia poszczególnych objawów delirium u pacjentów w stanie krytycznym leczonych quetiapiną lub z ratunkowym haloperidolem jako placebo. Wyniki wykazały, że quetiapina może prowadzić do szybszego ustąpienia objawów takich jak fluktuacja, nieuwaga i dezorientacja, ale wolniejszego ustąpienia pobudzenia i hiperaktywności. Analiza retrospektywna porównująca dawkowanie dwa razy dziennie vs dawkowanie przed snem nie wykazała znaczących różnic w wyzdrowieniu z delirium ani w drugorzędnych wynikach (w tym długość pobytu w ICU i szpitalu, czas wentylacji mechanicznej lub śmierć w szpitalu). Oba schematy dawkowania wykazały podobną skuteczność.

Zakhary i wsp. porównali quetipinę z haloperidolem w leczeniu delirium hiperaktywnego u 100 pacjentów w stanie krytycznym. Autorzy wykazali, że grupa quetiapiny miała krótszy pobyt w ICU i więcej godzin snu na noc, sugerując, że może być tak samo skuteczna jak haloperidol bez wpływu na śmiertelność. Zakres, w jakim leki przeciwpsychotyczne, w tym quetiapina, mogą zmniejszać śmiertelność, pozostaje wątpliwy i jest kolejnym kluczowym powodem, dla którego zaktualizowane wytyczne wyraziły obawy dotyczące ich stosowania.

Seria przypadków wykazała potencjalne zastosowanie quetiapiny w leczeniu opornego na leczenie hiperaktywnego i mieszanego delirium w ICU. Badanie obejmowało 17 pacjentów ICU, u których rozwinęło się delirium po medianie pięciu dni. Quetiapina rozpoczęta od 25 mg dziennie, miareczkowana do 50 mg, skutkowała medianą czasu ustąpienia delirium wynoszącą cztery dni. U pacjentów wykazano zmniejszone zapotrzebowanie na inne leki przeciw delirium.

Abraham i wsp. postawili hipotezę o stosowaniu quetiapiny jako leczenia profilaktycznego w celu zapobiegania delirium u pacjentów ICU z wysokim ryzykiem. Ich badanie obejmowało 71 pacjentów z wysokim ryzykiem delirium, z których połowa otrzymywała quetipinę (12,5 mg co 12 godzin), a druga połowa nie otrzymywała profilaktyki farmakologicznej. Wyniki wykazały niższą częstość występowania delirium w grupie quetiapiny (45,5% vs. 77,6%) i znaczne skrócenie czasu wentylacji. W odniesieniu do leczenia delirium hipoaktywnego, badanie retrospektywne oceniło quetipinę wśród 113 dorosłych, u których leczeni quetiapiną mieli krótszą medianę czasu trwania delirium w porównaniu z nieleczonymi pacjentami.

Jak bezpieczne jest stosowanie quetiapiny w praktyce?

Profil bezpieczeństwa quetiapiny wymaga starannego rozważenia kilku kluczowych aspektów. Jednym z istotnych problemów jest jej potencjał do wydłużania odstępu QTc. Chociaż quetiapina może powodować niewielkie wydłużenie tego odstępu, rzeczywiste ryzyko wywołania poważnej arytmii znanej jako torsade de pointes jest bardzo niskie. Kompleksowy przegląd zidentyfikował tylko cztery przypadki torsade de pointes związane z quetiapiną, z których wszystkie wiązały się z dodatkowymi istotnymi czynnikami ryzyka. Dlatego, chociaż konieczna jest ostrożność u pacjentów z istniejącym wydłużeniem QT, sama quetiapina stanowi minimalne ryzyko w tym zakresie.

Innym ważnym aspektem profilu bezpieczeństwa quetiapiny jest niska częstość występowania objawów pozapiramidowych. Badania Mistraletti i wsp. oraz Tomichek i wsp. wykazały niską częstość występowania objawów pozapiramidowych i brak istotnych różnic w śmiertelności między grupami otrzymującymi quetiapinę a placebo.

Quetiapina może potencjalnie powodować niedociśnienie. Jednak efekt ten nie był szczególnie badany w warunkach ICU. Niemniej jednak, stałe monitorowanie typowe dla opieki na ICU może ułatwić jego wczesne wykrycie, chociaż niedociśnienie u pacjentów w stanie krytycznym jest często wieloczynnikowe. Dysfunkcja wątroby może wpływać na przetwarzanie leku, potencjalnie wymagając dostosowania dawki, aby uniknąć działań niepożądanych i zapewnić optymalną skuteczność. W związku z tym ścisłe monitorowanie funkcji wątroby jest niezbędne, z wprowadzaniem korekt w razie potrzeby. Z drugiej strony, dysfunkcja nerek zazwyczaj nie wymaga zmian w dawkowaniu quetiapiny, ponieważ eliminacja leku nie jest znacząco wpływana przez funkcję nerek.

Czy zintegrowany algorytm poprawia opiekę nad delirium?

Na podstawie przedstawionych obserwacji, równoważąc szersze zalecenia z wytycznych z konkretnymi danymi zebranymi na temat quetiapiny, autorzy zaproponowali praktyczne podejście do leczenia pacjentów z delirium w ICU. Czy taki algorytm może pomóc klinicystom w poruszaniu się po złożoności zarządzania delirium w ICU za pomocą quetiapiny?

Pierwszym krokiem w ocenie pacjenta wykazującego charakterystyczne kliniczne objawy delirium jest przeprowadzenie oceny CAM-ICU. Jeśli delirium zostanie potwierdzone, istotne jest zidentyfikowanie i wykluczenie wszystkich potencjalnych czynników lub stanów, które mogą przyczyniać się do jego wystąpienia, w tym gorączki, sepsy i pierwotnych zaburzeń neurologicznych. Równie ważne jest optymalizowanie czynników środowiskowych. Obejmuje to wdrożenie skutecznego leczenia bólu, minimalizację hałasu i światła w celu promowania dobrej higieny snu oraz inicjowanie mobilizacji tak szybko, jak to możliwe.

Po optymalizacji wszystkich tych czynników zaleca się ocenę poziomu sedacji i pobudzenia za pomocą RASS, co pozwala na różnicowanie delirium na podstawie cech behawioralnych na podtypy hipoaktywne i hiperaktywne. Jeśli pacjent nie ma przeciwwskazań (takich jak wydłużony odstęp QTc lub jednoczesne stosowanie przeciwwskazanych leków, takich jak azolowe leki przeciwgrzybicze, erytromycyna lub klarytromycyna), można rozważyć rozpoczęcie leczenia quetiapiną.

W przypadku pacjenta z delirium hipoaktywnym leczenie należy rozpocząć od 25-50 mg raz dziennie, z możliwością zwiększenia dawki do maksymalnie 200 mg raz dziennie. W przypadku pacjenta z delirium hiperaktywnym dawka początkowa powinna wynosić 50 mg dwa razy dziennie, która może być zwiększona do maksymalnie 400 mg dwa razy dziennie. Jeśli leczenie jest nieskuteczne, należy rozważyć zmianę leku przeciwpsychotycznego.

Z drugiej strony, jeśli terapia jest skuteczna, zaleca się utrzymanie dawki do czasu całkowitego ustąpienia. Po całkowitym ustąpieniu delirium, kluczowe jest rozważenie stopniowego zmniejszania dawki i, jeśli to możliwe, przerwanie podawania leku przed wypisem.

Podsumowując, quetiapina wydaje się rozsądną opcją w leczeniu delirium u pacjentów ICU, wykazując obiecujące wyniki w skracaniu zarówno czasu trwania delirium, jak i pobudzenia. Jej profil bezpieczeństwa wydaje się ogólnie akceptowalny, z działaniami niepożądanymi, które są zwykle możliwe do opanowania. Jednak jej wpływ na długość pobytu w ICU pozostaje niepewny, co podkreśla potrzebę dalszych badań. Obecne dowody są ograniczone przez dużą zmienność w projektach badań, populacjach pacjentów i miarach wyników, co utrudnia wyciągnięcie jednoznacznych wniosków. Chociaż dostępne dowody są zachęcające, niezbędne są większe, dobrze przeprowadzone badania, aby lepiej zrozumieć zarówno krótkoterminową skuteczność quetiapiny, jak i jej długoterminowy wpływ.

Podsumowanie

Delirium w oddziale intensywnej terapii jest istotnym wyzwaniem klinicznym, wpływającym na wydłużenie hospitalizacji i zwiększenie śmiertelności pacjentów. Diagnostyka opiera się na standardowych narzędziach oceny, takich jak CAM-ICU i ICDSC, wspieranych przez skalę RASS. W patofizjologii delirium kluczową rolę odgrywają mechanizmy zapalne, zaburzenia metaboliczne oraz czynniki środowiskowe. Quetiapina wykazuje obiecujące rezultaty w leczeniu delirium, szczególnie w aspekcie skracania czasu jego trwania i kontroli objawów. Lek charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa, choć wymaga monitorowania pod kątem potencjalnych działań niepożądanych, zwłaszcza wydłużenia odstępu QTc. Skuteczność terapii zależy od typu delirium i wymaga zindywidualizowanego podejścia w dawkowaniu. Mimo pozytywnych wyników badań, wpływ quetiapiny na długość pobytu w ICU pozostaje niejednoznaczny, co wskazuje na potrzebę dalszych badań klinicznych.