Czy obecne terapie depresji wymagają nowego spojrzenia?
Depresja stanowi powszechny problem zdrowotny o znaczącym wpływie na dobrostan fizyczny i psychiczny osób na całym świecie. Według danych Światowej Organizacji Zdrowia, około 350 milionów ludzi cierpi na depresję, a ponad 800 000 umiera każdego roku w wyniku samobójstwa. Do 2025 roku depresja ma znaleźć się wśród dwóch głównych przyczyn niepełnosprawności mierzonej wskaźnikiem DALY (lata życia skorygowane niepełnosprawnością). Pomimo stosowania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) jako podstawowej interwencji farmakologicznej, znaczący odsetek pacjentów (30-40%) nie osiąga remisji objawów. Co więcej, przedłużone stosowanie SSRI wiąże się z rozwojem działań niepożądanych. Te alarmujące statystyki podkreślają pilną potrzebę opracowania nowatorskich podejść terapeutycznych, które mogłyby skuteczniej poprawiać wyniki leczenia pacjentów.
Czy badania nad kwetiapiną otwierają nowe horyzonty?
W niedawno opublikowanym badaniu naukowcy z Uniwersytetu Üsküdar podjęli próbę oceny potencjału przeciwdepresyjnego i przeciwlękowego kwetiapiny – leku atypowego zatwierdzonego przez FDA zarówno do leczenia epizodów maniakalnych i depresyjnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej, jak i jako terapia wspomagająca w dużej depresji (MDD). Badanie wykorzystało model chronicznego nieprzewidywalnego łagodnego stresu (CUMS) u samic szczurów, który jest szeroko stosowanym przedklinicznym modelem dużej depresji. Wybór samic szczurów był szczególnie istotny, ponieważ badania epidemiologiczne wskazują, że kobiety są bardziej podatne na zaburzenia psychiczne związane ze stresem w porównaniu do mężczyzn i mają około dwukrotnie wyższe ryzyko rozwoju depresji.
CUMS to metoda polegająca na narażaniu zwierząt na serię zróżnicowanych, nieprzewidywalnych i niekontrolowanych stresorów przez okres dni lub tygodni. Model ten oferuje odpowiednie odzwierciedlenie depresji poprzez replikację codziennych stresorów podobnych do tych doświadczanych przez ludzi, co jest kluczowym objawem zaburzeń depresyjnych zgodnie z definicją DSM-IV. Co istotne, zachowania podobne do depresyjnych wywołane przez model CUMS zwykle reagują na przewlekłe, ale nie ostre leczenie przeciwdepresyjne, co zwiększa jego wiarygodność jako realistycznego modelu ludzkiej depresji.
Mechanizm przeciwdepresyjnego działania kwetiapiny jest złożony i obejmuje m.in. częściową aktywność agonistyczną wobec receptorów 5-HT1A oraz silne hamowanie transportera norepinefryny (NET) za pośrednictwem jej aktywnego metabolitu, N-desalkylkwetiapiny. Te właściwości czynią kwetiapinę potencjalnie skutecznym środkiem w leczeniu objawów depresyjnych i lękowych.
Czy model CUMS wiernie odzwierciedla ludzki stres?
W badaniu wykorzystano 40 samic szczurów Wistar albino w wieku 8 tygodni, ważących 200-250 g, które podzielono na cztery grupy eksperymentalne: grupę kontrolną, grupę otrzymującą kwetiapinę, grupę poddaną protokołowi CUMS oraz grupę poddaną CUMS i leczoną kwetiapiną. Protokół CUMS trwał 28 dni i obejmował różnorodne stresory, takie jak: przebywanie w tej samej klatce z innym szczurem przez 2 godziny, przebywanie w pochylonej klatce pod kątem 45° przez 3 godziny, ograniczenie dostępu do pożywienia przez 18 godzin, ograniczenie dostępu do wody przez 18 godzin, przebywanie w mokrym środowisku trocin przez 21 godzin czy ciągłe narażenie na światło przez 36 godzin. Po tym okresie zwierzęta z odpowiednich grup otrzymywały kwetiapinę w dawce 10 mg/kg/dzień przez 30 dni drogą dootrzewnową.
Efekty behawioralne oceniano za pomocą kilku standardowych testów: testu preferencji sacharozy (SPT) do oceny anhedonii, testu wymuszonego pływania (FST) do oceny zachowań przypominających depresję oraz testu podwyższonego labiryntu krzyżowego (EPM) do oceny zachowań lękowych. Dodatkowo zliczano liczbę stolców jako fizjologiczny wskaźnik stresu/lęku.
Wyniki badania były niezwykle obiecujące. “Nasze wyniki sugerują, że przewlekłe podawanie kwetiapiny jest ważnym modulatorem w regulacji zachowań lękowych i depresyjnych po protokole CUMS” – piszą autorzy badania. Ekspozycja na 28-dniowy protokół CUMS doprowadziła do znaczącego spadku preferencji sacharozy (wskazującego na anhedonię), zwiększenia czasu bezruchu w teście FST (wskazującego na zachowania podobne do depresji), a także zwiększenia czasu spędzanego w zamkniętych ramionach w teście EPM i zwiększonej liczby stolców (wskazujących na zwiększony lęk i stres).
Test preferencji sacharozy (SPT) służy jako wysoce czuły test behawioralny do wykrywania głównych fenotypów depresyjnych, szczególnie anhedonii – charakterystycznej cechy zaburzonego przetwarzania nagrody. W warunkach podstawowych zdrowe gryzonie wykazują silną preferencję dla słodkich roztworów. W badaniu Shao i wsp. (2015) samce szczurów Sprague-Dawley poddane 14-dniowemu protokołowi CUMS wykazywały wartości SPT przekraczające 70% w grupach kontrolnych, co sugeruje stabilną zdolność hedonistyczną w warunkach bez stresu. Berrio i wsp. (2024) potwierdzili ten wzorzec w przeglądzie systematycznym i metaanalizie, raportując konsekwentnie podwyższone wartości SPT u samców szczurów Sprague Dawley w grupach kontrolnych podczas ekspozycji na CUMS trwającej od 2 do 6 tygodni.
W teście wymuszonego pływania (FST), który jest szeroko stosowany do oceny zachowań depresyjnych i interwencji farmakologicznych w przedklinicznych paradygmatach stresu, niestresowane samice szczurów Wistar albino zazwyczaj utrzymują czas bezruchu w wąskim zakresie bazowym. Zhang i wsp. (2018) raportowali podstawowe czasy bezruchu wynoszące około 30 sekund w grupach kontrolnych, podczas gdy ekspozycja na 3-tygodniowy protokół CUMS u samic szczurów Sprague-Dawley o wadze 180-220 g skutkowała czasami bezruchu zbliżonymi do 120 sekund. W naszym badaniu czasy bezruchu w FST wynosiły średnio 44,40 ± 22,00 s w grupie kontrolnej i wzrosły do 88,20 ± 42,37 s w grupie stresowej, co jest zgodne z wcześniejszymi doniesieniami.
Jak wynik eksperymentu przekłada się na praktykę kliniczną?
Czy wyniki te można bezpośrednio przełożyć na praktykę kliniczną? Badacze zauważają, że dawka kwetiapiny stosowana w badaniu (10 mg/kg/dzień) jest farmakologicznie istotna, ponieważ osiąga stężenia w ośrodkowym układzie nerwowym wystarczające do zajęcia kluczowych receptorów zaangażowanych w regulację nastroju, w tym receptorów 5-HT1A, D2 i α2-adrenergicznych. Wybór tej dawki opierał się na wcześniejszych badaniach przedklinicznych wykazujących jej skuteczność w modulowaniu zachowań przypominających depresję i lęk u gryzoni bez wywoływania znacznych zaburzeń lokomocji czy sedacji.
Warto podkreślić, że w porównaniu z receptorami dopaminowymi D2, kwetiapina ma większe powinowactwo do receptorów adrenergicznych α1 (100-krotnie), α2 (10-krotnie), histaminowych H1 (50-krotnie) i serotoninowych 2A (25-krotnie). Dlatego rozważania dotyczące optymalnej dawki przedklinicznej kwetiapiny prawdopodobnie ograniczają się do receptorów dopaminowych D2, a w konsekwencji do działania przeciwpsychotycznego leku. W każdym przypadku, podobne badania równoważnego zajmowania receptorów u ludzi i zwierząt powinny być przeprowadzone, aby uzyskać więcej informacji na temat układów receptorowych innych niż receptory dopaminowe D2.
Badanie ma jednak pewne ograniczenia. Przede wszystkim, projekt eksperymentalny opierał się wyłącznie na ocenach behawioralnych bez uwzględnienia uzupełniających analiz biochemicznych czy molekularnych. Brak oceny kluczowych biomarkerów związanych ze stresem — takich jak kortykosteron, czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (BDNF), cytokiny prozapalne, poziomy serotoniny i uwalnianie dopaminy mezolimbicznej — ogranicza mechanistyczne zrozumienie obserwowanych wyników behawioralnych.
Dodatkowo, mimo że w badaniu wykorzystano wyłącznie samice szczurów, nie prowadzono monitorowania cyklu estralnego podczas procedur eksperymentalnych. Biorąc pod uwagę, że wahania hormonów jajnikowych — szczególnie estrogenu i progesteronu — mogą znacząco wpływać na zachowania afektywne u gryzoni, brak śledzenia cyklu estralnego mógł wprowadzić zmienność w odczytach behawioralnych.
Wpływ cyklu estralnego na zachowania afektywne u samic gryzoni jest dobrze ustalonym czynnikiem w badaniach neurobehawioralnych. Liczne badania wykazały, że wahania hormonalne w czterech fazach estralnych – proestrus, estrus, metestrus i diestrus – mogą modulować odpowiedzi behawioralne w paradygmatach mierzących fenotypy podobne do depresji i lęku. Podwyższone poziomy estrogenu podczas proestrus zostały powiązane ze zmniejszoną bezruchowością w teście wymuszonego pływania (FST) i zwiększonym czasem spędzanym na otwartych ramionach podwyższonego labiryntu krzyżowego (EPM), wskazującym na zmniejszone zachowania podobne do depresji i lęku.
Co istotne, wiele badań CUMS u samic gryzoni nie synchronizuje ani nie monitoruje faz estralnych, ale opiera się na losowym rozkładzie cyklu, cytując uśrednianie na poziomie populacji w różnych stanach hormonalnych jako akceptowalny kompromis dla istotności translacyjnej. Ponadto, samice gryzoni poddane długoterminowemu CUMS często wykazują zakłócenia cyklu lub przedłużenie diestrusu z powodu wywołanego stresem zahamowania osi podwzgórze-przysadka-gonady (HPG), zmniejszając tym samym wewnątrzgrupową zmienność hormonalną.
Z perspektywy translacyjnej, znaczenie hormonów płciowych w zaburzeniach nastroju znajduje odzwierciedlenie w badaniach klinicznych z udziałem kobiet, gdzie faza cyklu menstruacyjnego i stosowanie antykoncepcji hormonalnej wpływają na percepcję stresu, elastyczność poznawczą i podatność na zaburzenia nastroju.
Czy kwetiapina stanie się przełomem w leczeniu depresji?
“Nasze badanie dostarcza nowych przedklinicznych dowodów na terapeutyczny potencjał kwetiapiny w modulacji zachowań podobnych do lękowych w warunkach przewlekłego stresu” – podkreślają badacze. Wyniki te są szczególnie istotne w kontekście klinicznym, gdzie kwetiapina jest już stosowana jako terapia wspomagająca w leczeniu depresji opornej na leczenie.
Jakie są implikacje kliniczne tych wyników? Badanie sugeruje, że kwetiapina może być skutecznym środkiem nie tylko jako terapia wspomagająca u pacjentów opornych na leczenie, ale potencjalnie również jako samodzielna interwencja we wczesnych stadiach zaburzeń nastroju. Rozszerza to terapeutyczny zakres kwetiapiny poza jej konwencjonalne pozycjonowanie i sugeruje jej szersze zastosowanie w psychopatologiach związanych ze stresem.
Podczas gdy kilka badań wykazało przeciwdepresyjne działanie kwetiapiny w modelach przewlekłego stresu – często w połączeniu z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) – dowody potwierdzające monoterapię kwetiapiną w odwracaniu ugruntowanych fenotypów behawioralnych wywołanych stresem pozostają stosunkowo ograniczone. Na przykład, Orsetti i wsp. (2007) donoszą, że kwetiapina w dawce 2 mg/kg/dzień zapobiegała wystąpieniu anhedonii u samców szczurów narażonych na 6-tygodniowy paradygmat przewlekłego łagodnego stresu (CMS), z poziomami preferencji sacharozy przekraczającymi 80% w piątym tygodniu.
Bardziej niedawno, Grolli i wsp. (2023) wykazali, że monoterapia kwetiapiną w dawce 20 mg/kg/dzień znacząco zmniejszyła czas bezruchu w teście wymuszonego pływania i odwróciła zmiany w stresie oksydacyjnym i stanie zapalnym wywołane przez CMS, podkreślając jej wielowymiarową skuteczność. Uzupełniając te odkrycia, Moreines i wsp. (2017) pokazali, że przewlekłe leczenie kwetiapiną (10 mg/kg/dzień przez 21 dni) selektywnie przywracało aktywność neuronów dopaminergicznych w brzusznym polu nakrywki u gryzoni narażonych na CMS, ale nie w grupach kontrolnych – dostarczając mechanistycznego wsparcia dla specyficznych dla stresu efektów neuroadaptacyjnych.
Te obiecujące wyniki przedkliniczne wymagają jednak dalszej walidacji poprzez kompleksowe badania obejmujące różne paradygmaty stresu, różnice płciowe i szlaki mechanistyczne. Przyszłe badania uwzględniające analizy zależności dawka-odpowiedź, wydłużone okresy leczenia i porównawcze oceny z innymi lekami przeciwpsychotycznymi drugiej generacji będą kluczowe dla optymalizacji strategii leczenia.
Biorąc pod uwagę rosnącą częstość występowania depresji i jej znaczący wpływ na jakość życia pacjentów, wyniki tego badania oferują nową perspektywę w leczeniu zaburzeń nastroju. Czy kwetiapina stanie się powszechniej stosowaną opcją w leczeniu depresji, szczególnie u pacjentów nieodpowiadających na standardowe terapie? Dalsze badania kliniczne będą niezbędne, aby w pełni ocenić potencjał tego leku w różnych populacjach pacjentów i zoptymalizować schematy dawkowania dla maksymalnej skuteczności przy minimalnych działaniach niepożądanych.
Podsumowując, badanie to dostarcza ważnych translacyjnych spostrzeżeń i tworzy podstawy do opracowania nowych, ukierunkowanych podejść terapeutycznych mających na celu złagodzenie złożonych neurobehawioralnych konsekwencji narażenia na przewlekły stres. W kontekście rosnącego globalnego obciążenia zaburzeniami nastroju, takie innowacyjne podejścia mogą znacząco przyczynić się do poprawy wyników leczenia i jakości życia pacjentów cierpiących na depresję.
Podsumowanie
Najnowsze badania nad kwetiapiną, przeprowadzone na Uniwersytecie Üsküdar, rzucają nowe światło na możliwości leczenia depresji. W eksperymencie wykorzystano model chronicznego nieprzewidywalnego łagodnego stresu (CUMS) na samicach szczurów, który wiernie odzwierciedla ludzką depresję. Badanie wykazało, że kwetiapina w dawce 10 mg/kg/dzień skutecznie redukowała objawy depresyjne i lękowe wywołane przez przewlekły stres. Mechanizm działania leku obejmuje częściową aktywację receptorów 5-HT1A oraz hamowanie transportera norepinefryny. Mimo pewnych ograniczeń metodologicznych, wyniki sugerują potencjał kwetiapiny nie tylko jako terapii wspomagającej, ale również samodzielnej interwencji we wczesnych stadiach zaburzeń nastroju. Jest to szczególnie istotne w kontekście rosnącej liczby przypadków depresji na świecie i ograniczonej skuteczności obecnie stosowanych metod leczenia.
