Kwetiapina IR vs XR – kluczowe różnice w leczeniu zaburzeń psychicznych

Jak rosną wyzwania w leczeniu zaburzeń psychicznych?

Schizofrenię, depresję i zaburzenia afektywne dwubiegunowe zalicza się do chorób znacząco przyczyniających się do globalnego obciążenia chorobowego. Według danych Global Burden of Disease z 2019 roku, standaryzowana według wieku częstość występowania zaburzeń psychicznych wynosiła 12 262 na 100 000 osób (95% przedział niepewności: 11 382,9-13 213,3), co oznacza 48% wzrost w porównaniu z 1990 rokiem, osiągając 970,1 miliona przypadków. Prawie 80% standaryzowanych według wieku lat życia skorygowanych niesprawnością (DALY) – 1566,2 na 100 000 osób – można przypisać zaburzeniom nastroju i schizofrenii.

Leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji (SGA) zrewolucjonizowały leczenie schizofrenii, jednak wyzwania związane z długoterminową terapią podtrzymującą pozostają znaczące. Badanie CATIE wykazało, że większość pacjentów (64-82%) przerywa stosowanie SGA (olanzapiny, kwetiapiny, risperidonu i ziprazidonu) z powodu braku skuteczności lub nietolerowanych działań niepożądanych w ciągu 18 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Czas do przerwania leczenia może wynosić zaledwie 3,5 miesiąca. Meta-analiza sieciowa wykazała, że ponad 42 000 (80%) uczestników badań leczonych 32 lekami przeciwpsychotycznymi z 226 badań przerwało leczenie. Nawet w badaniach krótkoterminowych odnotowano 50% wskaźniki przerwania. Kontynuacja leczenia wydaje się być lepszą długoterminową strategią podtrzymującą niż zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia w celu zapobiegania nawrotom. Analiza Cochrane (30 randomizowanych badań klinicznych i 4249 uczestników) wykazała, że względne ryzyko nawrotu zostało zmniejszone o 62% przy ciągłym stosowaniu leków przeciwpsychotycznych w porównaniu z placebo w okresie 7-12 miesięcy (liczba pacjentów, których należy leczyć, aby uzyskać korzyść (NNTB) wynosiła 3).

Czy preparaty XR poprawiają przestrzeganie zaleceń terapeutycznych?

Przestrzeganie zaleceń terapeutycznych (<20% pominiętych dawek) jest kluczowym wskaźnikiem długoterminowej kontynuacji leczenia i lepszych wyników klinicznych. Nieprzestrzeganie zaleceń jest związane z wczesnym przerwaniem leczenia, nawrotem, słabym wglądem, wyższym nadużywaniem substancji i wrogością. Przestrzeganie zaleceń jest wieloczynnikowe i obejmuje czynniki związane z pacjentem, takie jak brak wglądu, lub czynniki związane z lekami. Wśród czynników związanych z lekami ważne są: dawka leku, częstość podawania, formulacja i działania niepożądane. Jedną ze strategii przezwyciężenia nieprzestrzegania zaleceń związanych z lekami jest opracowanie doustnych preparatów podawanych raz na dobę oraz długo działających preparatów w postaci iniekcji/depot leków przeciwpsychotycznych.

Kwetiapina XR (o przedłużonym uwalnianiu), podawana raz dziennie, jest jednym z takich przykładów. Kwetiapina jest powszechnie przepisywanym atypowym lekiem przeciwpsychotycznym, działającym na wiele receptorów, takich jak H1, D1, D2, 5HT2, α-2 i receptory muskarynowe. Kwetiapina o natychmiastowym uwalnianiu (IR) jest podawana dwa (lub rzadko trzy) razy dziennie w leczeniu schizofrenii i zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. Zwykle pacjenci rozpoczynają od niskiej dawki, która jest powoli zwiększana w kilku etapach. Jednak sedacja jest kluczowym działaniem niepożądanym i może utrudniać zwiększanie dawki oraz osiągnięcie optymalnej dawki. Kwetiapina XR jest zatwierdzona do leczenia schizofrenii, zaburzeń afektywnych dwubiegunowych i dużego zaburzenia depresyjnego (MDD).

Podawanie kwetiapiny XR raz na dobę poprawia przestrzeganie zaleceń i może obniżyć koszty opieki zdrowotnej. Jednak klinicyści często niechętnie stosują preparaty podawane raz na dobę. Istnieje obawa, że w przypadku pominięcia pojedynczej dawki XR, 100% dawki dobowej zostaje pominięte. Przy pominięciu jednej dawki IR, można przyjąć drugą dawkę i otrzymać co najmniej 50% dawki dobowej. Ponadto, biorąc pod uwagę podobne wskazania i biorównoważność kwetiapiny IR i XR, trudno jest dostrzec różnice między tymi preparatami. Wśród SGA przepisywanie kwetiapiny wydaje się wzrastać, jednak praktycznie nie ma dostępnych danych specyficznych dla IR/XR. Dlatego ponowne przyjrzenie się znaczącym różnicom między preparatami IR i XR oraz ich wpływowi na rutynową praktykę psychiatryczną jest niezbędne.

Jak kwetiapina IR i XR różnią się farmakokinetycznie?

Porównanie właściwości farmakokinetycznych kwetiapiny IR i XR wskazuje, że oba preparaty są uważane za biorównoważne. Minimalne stężenie w osoczu (C_min), pole pod krzywą (AUC), biodostępność i okres półtrwania (T1/2) wydają się być podobne dla obu preparatów. Jednak preparat XR zapobiega nagłemu wzrostowi stężenia w osoczu poprzez spowolnienie uwalniania kwetiapiny. Jego maksymalne stężenie w osoczu (C_max) jest zmniejszone o 13%, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (T_max) jest opóźniony o dwie do czterech godzin i ma niższy procentowy współczynnik zmienności (39,2% vs 51,2%) w porównaniu z preparatem IR. Prowadzi to do płynnego, stałego stężenia w osoczu poprzez minimalizację wahań i zapewnienie wygody dzięki dawkowaniu raz na dobę.

Jedzenie ma minimalny wpływ na kwetiapinę IR; może być przyjmowana z jedzeniem lub bez (AUC i C_max wzrastają odpowiednio o 15% i 25%), a dawkę wieczorną należy podawać 30-60 minut przed snem. Jednak ciężkie/tłuste posiłki mogą niekorzystnie wpływać na biodostępność kwetiapiny XR (wzrost C_max o 44% do 52% i AUC o 20% do 22%) i dlatego należy ich unikać. Kwetiapina XR ma medianę T_max na poziomie pięciu do sześciu godzin, dlatego powinna być podawana około czterech do pięciu godzin przed snem lub 90 minut przed snem z dużymi tłustymi posiłkami. Ponieważ sedacja jest kluczowym działaniem niepożądanym ograniczającym dawkę, ta strategia powinna pomóc w osiągnięciu szczytowych stężeń w osoczu zbiegających się ze snem.

Czy stopniowe odstawianie i metabolizm leku mają znaczenie kliniczne?

W przypadku odstawienia, dla obu preparatów zaleca się stopniowe odstawianie. Preparatów XR nie należy żuć, kruszyć ani dzielić. Ogólnie rzecz biorąc, zarówno kwetiapina IR, jak i XR wykazują liniowe właściwości farmakokinetyczne i przewidywalną zależność dawka-odpowiedź.

Kwetiapina jest intensywnie metabolizowana i prowadzi do powstania dwóch nieaktywnych metabolitów i jednego aktywnego metabolitu, norkwetiapiny, przez szlak CYP3A4. Norkwetiapina jest dalej metabolizowana przez CYP2D6. Dlatego może być podatna na polimorfizm genetyczny lub interakcje lek-lek. Podeszły wiek, płeć żeńska i słaby status metabolizera CYP2D6 mogą wpływać na stężenia norkwetiapiny i mogą prowadzić do działań niepożądanych, takich jak sedacja i efekty antycholinergiczne. Norkwetiapina podąża za właściwościami farmakokinetycznymi danego preparatu. Podobnie jak w przypadku leku macierzystego, T_max norkwetiapiny był opóźniony (średnia ± SD: 6 ± 3,3 vs 2,1 ± 0,5 godzin), a C_max był zmniejszony (346 ± 110 vs 624 ± 100 nmol/L) w preparacie XR w porównaniu z preparatem IR bez znaczącego wpływu na AUC (5740 ± 2100 vs 6100 ± 1400 h/nmol/L).

Jakie kliniczne różnice występują między kwetiapiną IR a XR?

Ogólnie rzecz biorąc, przestrzeganie zaleceń terapeutycznych jest kluczowym aspektem w długoterminowym leczeniu chorób psychicznych. Stosowanie preparatów o długim działaniu może być jedną ze strategii poprawy przestrzegania zaleceń terapeutycznych. Istnieje wiele przykładów preparatów XR stosowanych w chorobach neuropsychiatrycznych z “płaską krzywą” w porównaniu z preparatami IR. Lewetiracetam XR, ropinirol XR, karbamazepina ER, walproinian ER i okskarbazepina o zmodyfikowanym uwalnianiu (MR) to niektóre przykłady. Te preparaty oferują wygodę dawkowania raz na dobę i mogą prowadzić do poprawy przestrzegania zaleceń. Podobnie, dostępne są długo działające preparaty do wstrzykiwań leków przeciwpsychotycznych, takich jak paliperidon. Jest to szczególnie użyteczne u pacjentów z chorobami psychicznymi, gdzie obciążenie tabletkami jest stosunkowo wysokie. Badanie wykazało, że wskaźniki nieprzestrzegania zaleceń mogą wynosić do 56%, 50% i 40% odpowiednio u pacjentów ze schizofrenią, MDD i zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi.

Istnieje jednak obawa, że możliwe ryzyko nawrotu z powodu pominięcia dawki może być większe w przypadku preparatów XR podawanych raz dziennie w porównaniu z preparatami IR podawanymi dwa razy dziennie. Zwykle pacjenci pomijają jedną dawkę leku. Jeśli jedna dawka zostanie pominięta, można przyjąć kolejną dawkę IR. Nawet jeśli 50% zostanie pominięte, otrzymuje się co najmniej jedną dawkę preparatu IR (50% całkowitej dawki). W podobnej sytuacji dla XR, całkowita dawka dobowa zostaje pominięta. W tym przypadku C_min na końcu pominiętych dawek wydaje się być podobny dla obu preparatów kwetiapiny. Nieregularności w dawkowaniu prowadzące do pogorszenia stężeń w osoczu nie były obserwowane w przypadku kwetiapiny XR w porównaniu z preparatem IR. Podobnie, badanie symulacji komputerowej preparatu topiramatu ER podawanego raz dziennie wykazało, że nie było dodatkowego ryzyka pominięcia dawek w porównaniu z preparatem topiramatu IR podawanym dwa razy dziennie.

W badaniach właściwości farmakodynamicznych kwetiapiny IR i XR zaobserwowano różnice w zajęciu receptorów D2. Przy C_max blokada receptorów D2 wywołana przez kwetiapinę XR była niższa w porównaniu z kwetiapiną IR (XR: 32±11%; IR: 50±4%; p=0,0003). Jednak nie zaobserwowano istotnej różnicy w zajęciu receptorów D2 przy minimalnych stężeniach w osoczu (IR: 7±7%, XR: 8±6%; p=0,7). Zależność czasowa wskazywała, że zajęcie receptorów D2 osiągało szczyt dla kwetiapiny IR po dwóch godzinach, a następnie spadało. Jednak zajęcie receptorów D2 dla kwetiapiny XR było mniej wyraźne przy C_max i pozostawało na wyższym poziomie niż IR przez cały czas. Ponadto, obserwowano znaczne wahania w zajęciu receptorów D2 dla kwetiapiny IR w porównaniu z XR.

Jak optymalizować dawkowanie i przełączanie między preparatami?

Antagonizm receptorów H1 wydaje się być jednym z kluczowych wskaźników działań niepożądanych, takich jak sedacja, zwiększenie apetytu i przyrost masy ciała. Sedacja jest kluczowym działaniem niepożądanym i problemem zarówno dla pacjentów, jak i klinicystów. Norkwetiapina wiąże się z receptorem H1 z wysokim powinowactwem. Jednak różnicowa blokada H1 prowadzi do niższych wskaźników wczesnej sedacji w przypadku kwetiapiny XR w porównaniu z IR. Można argumentować, że sedacja mogłaby być przypisana C_max. Podawanie kwetiapiny IR dwa razy dziennie jest związane z dwoma takimi szczytami stężeń w osoczu, podczas gdy XR raz dziennie ma tylko jeden stosunkowo płaski szczyt. Ponadto, XR jest podawana w nocy, co zbiega się ze snem. Dodatkowo, przy wyższych dawkach, kwetiapina zwiększa poziom noradrenaliny synaptycznej poprzez hamowanie NET, co może przeciwdziałać sedacji.

Porównanie dawkowania, podawania i informacji o przełączaniu między preparatami kwetiapiny IR i XR wskazuje, że zwykle dawka początkowa, dawki przyrostowe i maksymalna zalecana dawka dla kwetiapiny XR są wyższe niż dla kwetiapiny IR. Podobnie, kilka badań wskazuje na częstsze stosowanie kwetiapiny XR w monoterapii i w wyższej dawce niż kwetiapiny IR. W badaniu retrospektywnym, znacznie wyższe dawki osiągnięto dla kwetiapiny XR vs IR u pacjentów ze schizofrenią (XR: 593 mg vs IR: 338 mg; p<0,001), jak również z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi (XR: 466 mg vs IR: 308 mg; p=0,009).

W przypadku większości wskazań, kwetiapina IR jest podawana dwa lub czasami trzy razy dziennie, a kwetiapina XR jest podawana raz dziennie. Jedynym wyjątkiem jest depresja dwubiegunowa, gdzie kwetiapina IR jest podawana raz dziennie wieczorem, a schemat jest taki sam dla obu preparatów. Ponieważ oba preparaty są biorównoważne, przełączenie można wykonać prawie natychmiast. Dane z badań przełączania wskazują, że preparaty można wymieniać bez znaczącego wpływu na skuteczność i tolerancję. Jednak indywidualne dostosowanie dawki może być konieczne. Ponadto, w badaniu rzeczywistym, pacjenci przełączeni z kwetiapiny IR na XR osiągnęli o 21% wyższą średnią dawkę dobową.

Jak porównać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny?

Profil skuteczności kwetiapiny IR i XR wskazuje, że oba preparaty są zatwierdzone do leczenia schizofrenii i zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. Dodatkowo, kwetiapina XR jest zatwierdzona jako dodatek do leków przeciwdepresyjnych u pacjentów z MDD. Również kwetiapina XR jest zatwierdzona do leczenia GAD w Australii i Kanadzie, ale nie w Stanach Zjednoczonych/Europie. Skuteczność obu preparatów IR i XR kwetiapiny wydaje się być podobna dla leczenia ostrego, jak i długoterminowego pacjentów ze schizofrenią i zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi. Przegląd badań dwubiegunowych (ostra mania, ostra depresja i terapie podtrzymujące) wskazuje ogólnie jednocyfrowy NNT (liczba pacjentów, których należy leczyć) dla obu preparatów. Podobnie, NNH (liczba pacjentów, u których wystąpi szkoda) wydaje się być akceptowalna i podobna dla obu preparatów. Dlatego można stwierdzić, że oba preparaty mają równoważne profile skuteczności i tolerancji.

Profil bezpieczeństwa kwetiapiny XR i IR wskazuje na znaczące różnice w sedacji. Wczesna sedacja wydaje się mniejsza przy preparacie XR niż przy preparacie IR. Podobnie, w krzyżowym badaniu zdrowych ochotników porównującym kwetiapinę IR i XR (n=58), szczytowa sedacja wydawała się mniejsza w grupie kwetiapiny XR. Różnica liczbowa utrzymywała się do ośmiu godzin po podaniu. Ten wzorzec był obserwowany przez pięć dni podawania. Innym odkryciem było to, że całkowita liczba zdarzeń niepożądanych była liczbowo wyższa u pacjentów, którzy otrzymywali kwetiapinę IR (21,7%) vs. kwetiapinę XR (9,8%). Suchość w ustach, zawroty głowy, ból głowy, nudności, nienormalne sny, przekrwienie błony śluzowej nosa i dyzartria były częstsze w grupie kwetiapiny IR.

Antagonizm receptorów H1 wydaje się być najczęstszym mechanizmem przyrostu masy ciała związanego z lekami przeciwpsychotycznymi. W meta-analizie RCT ostrej schizofrenii z medianą czasu leczenia sześciu tygodni, kwetiapina była związana z przyrostem masy ciała o 1,56 kg (95%CI: 1,09-2,04), co wydaje się być umiarkowanym przyrostem masy ciała w porównaniu z przyrostem masy ciała związanym z olanzapiną 2,73 kg (95%CI: 2,38-3,07) i klozapiną 3,01 kg (95%CI: 1,78-4,24). Oba preparaty wydają się być związane z przyrostem masy ciała. Podobne wnioski można zastosować do innych parametrów, takich jak poziom glukozy we krwi, zmiana BMI, poziom cholesterolu w surowicy i wskaźnik wytrącania cukrzycy typu 2. Różnica między dwoma preparatami wydaje się być minimalna. Jednak nie są dostępne badania head-to-head porównujące wpływ dwóch preparatów na parametry metaboliczne. Lekarze powinni dokładnie monitorować pacjentów, szczególnie kwetiapiną XR, ponieważ wydaje się, że jest stosowana w wyższych dawkach.

Czy kwetiapina XR wiąże się z niższym ryzykiem EPS i przedawkowania?

Reakcje pozapiramidowe są kluczowymi aspektami wyboru leków przeciwpsychotycznych. Oceniono wpływ preparatów na objawy pozapiramidowe (EPS). Istnieje bardzo mało danych porównawczych dotyczących EPS, ale w jednym z badań oceniających tolerancję, kwetiapina XR była związana z niższą częstością występowania (2,9% vs. 11,6%), niższą ciężkością EPS i mniejszą liczbą pacjentów zgłaszających pogorszenie EPS (4,3% vs. 13%) niż kwetiapina IR na skali Simpsona-Angusa. Badanie u tajwańskich pacjentów ze schizofrenią oceniające tolerancję kwetiapiny XR po przełączeniu z innych leków przeciwpsychotycznych, w tym kwetiapiny IR, wykazało, że tylko u jednego pacjenta rozwinęła się akatyzja, a stosowanie leków antycholinergicznych zmniejszyło się z 15% do 8,3%. Jednak badania przełączania nie wykazały żadnej różnicy w profilu EPS. Dlatego, chociaż istnieją dowody, że preparaty mogą różnie wpływać na EPS, brakuje jeszcze przekonujących dowodów z solidnych badań.

Istnieje kilka badań przeprowadzonych w celu oceny różnicy w przedawkowaniu i toksyczności dla dwóch preparatów kwetiapiny. Badanie retrospektywne (n=256) wskazało na wymaganie większej średniej dawki (5,7g dla XR vs 1,75g dla IR; P = 0,004), opóźniony początek objawów przedawkowania i opóźniony czas do powrotu do zdrowia dla kwetiapiny XR w porównaniu z IR. Współleki, takie jak benzodiazepiny, inne leki psychotropowe i przeciwdepresyjne, były powszechne i często zwiększały ciężkość toksyczności kwetiapiny. Istnieje kilka doniesień o odpowiedzialności za uzależnienie od kwetiapiny, szczególnie preparatu IR, ze względu na szybki początek właściwości farmakokinetycznych i efekt sedacyjny.

Jakie są kluczowe aspekty długoterminowej terapii kwetiapiną?

W długoterminowych schorzeniach psychiatrycznych jednym z pierwszych ważnych aspektów jest przestrzeganie zaleceń terapeutycznych. Preparaty XR przyczyniły się do farmakoterapii chorób poprzez opóźnienie uwalniania leku, zmniejszenie działań niepożądanych poprzez spłaszczenie maksymalnego stężenia w osoczu oraz potencjalną poprawę przestrzegania zaleceń terapeutycznych. Wstępne dowody wskazują na tendencję do wyższego przestrzegania zaleceń terapeutycznych przy stosowaniu kwetiapiny XR w porównaniu z preparatem IR.

Większość właściwości farmakokinetycznych wydaje się być podobna dla obu preparatów, z kilkoma znaczącymi wyjątkami w czasie do osiągnięcia maksymalnego stężenia, maksymalnym stężeniu w osoczu i zmienności stężeń w osoczu. Kwetiapinę IR należy podawać jedną do dwóch godzin przed snem z jedzeniem lub bez, natomiast kwetiapinę XR należy podawać cztery do pięciu godzin przed snem bez tłustych posiłków.

Trzecim ważnym aspektem jest zależność dawka-odpowiedź i osiągnięcie optymalnej dawki. Kwetiapina XR ma wyższą początkową dawkę startową, wyższe kroki przyrostowe i wyższą maksymalną dawkę zalecaną dla danego schorzenia. Jest to ważne, ponieważ kwetiapina wykazuje silną zależność dawka-odpowiedź. To, wraz z podawaniem raz dziennie, zmniejszonym obciążeniem tabletkami i łatwością podawania kwetiapiny XR, jest surogatem lepszych wyników, szczególnie dla pacjentów ze schizofrenią i manią dwubiegunową.

Czwartym ważnym aspektem jest sedacja, która koreluje przede wszystkim ze szczytowym antagonizmem receptorów H1. Często, sedacja związana z kwetiapiną jest krótkotrwała, co może utrudniać zwiększanie dawki. Wczesna sedacja wydaje się być mniejsza przy kwetiapinie XR w porównaniu z IR, ponieważ maksymalne stężenie w osoczu jest zmniejszone.

Piątym aspektem mogą być inne działania niepożądane. Istnieją wczesne wskazania na zmniejszone objawy pozapiramidowe i ogólne zapotrzebowanie na leki antycholinergiczne dla kwetiapiny XR w porównaniu z IR. Odpowiedzialność za uzależnienie wydaje się być obecna dla kwetiapiny IR, podczas gdy prawie nie ma takich informacji dostępnych dla kwetiapiny XR. Ostatecznie, brakuje długoterminowych i bezpośrednich porównawczych danych dotyczących przyrostu masy ciała i metabolicznych działań niepożądanych kwetiapiny IR i XR. Ogólnie rzecz biorąc, kwetiapina XR ma skuteczność podobną do kwetiapiny IR z potencjalnymi korzyściami podawania raz na dobę, poprawą przestrzegania zaleceń i zmniejszoną wczesną sedacją w porównaniu z kwetiapiną IR. Dla pacjentów z wyższymi wymaganiami dawkowymi, szybszym zwiększaniem dawki i mniejszą sedacją, XR może być lepiej dostosowana. Dla pacjentów z niższymi wymaganiami dawkowymi i potrzebą sedacji, IR może być lepiej dostosowana. Te różnice mogą być znaczące i mogą prowadzić do znacznej poprawy u odpowiednio dobranego pacjenta.

Podsumowanie

Wraz ze wzrostem częstości występowania zaburzeń psychicznych, rośnie znaczenie skutecznej farmakoterapii. Kwetiapina, dostępna w formie o natychmiastowym (IR) i przedłużonym (XR) uwalnianiu, jest powszechnie stosowanym lekiem przeciwpsychotycznym. Choć oba preparaty są biorównoważne, różnią się profilem farmakokinetycznym. Kwetiapina XR charakteryzuje się opóźnionym czasem do osiągnięcia stężenia maksymalnego i niższym stężeniem maksymalnym w porównaniu z IR. Preparat XR podawany raz dziennie może poprawiać przestrzeganie zaleceń terapeutycznych i wiąże się z mniejszą wczesną sedacją. Umożliwia także stosowanie wyższych dawek początkowych i szybsze zwiększanie dawki. Skuteczność obu form jest porównywalna w leczeniu schizofrenii i zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. Wybór preparatu powinien być zindywidualizowany – XR może być korzystniejsza dla pacjentów wymagających wyższych dawek i mniej sedacji, podczas gdy IR może być preferowana przy niższych dawkach i potrzebie działania sedatywnego.