Esketamina vs kwetiapina w TRD: jak szybko wraca jakość życia?

Czy esketamina zmienia jakość życia pacjentów z lekooporną depresją?

Depresja lekoodporna (TRD) dotyka od jednej trzeciej do połowy pacjentów z dużą depresją – to osoby, które nie reagują na co najmniej dwa różne leki przeciwdepresyjne stosowane w odpowiednich dawkach i przez wystarczająco długi czas. Ich jakość życia (HRQoL) jest dramatycznie niska, często gorsza niż u chorych z przewlekłymi schorzeniami somatycznymi, takimi jak nadciśnienie czy nowotwory. Pacjenci z TRD zmagają się z anhedonią, bezsennością, niską samooceną, trudnościami w koncentracji i obniżonym tempem przetwarzania informacji – wszystkie te objawy znacząco ograniczają ich codzienne funkcjonowanie.

Badanie ESCAPE-TRD, opublikowane w “European Psychiatry”, porównało wpływ esketaminy w sprayu do nosa i kwetiapiny XR – obu w skojarzeniu z kontynuowanym SSRI lub SNRI – na jakość życia 676 pacjentów z TRD przez 32 tygodnie. To randomizowane, otwarte, kontrolowane badanie fazy IIIb z oceną przez zaślepionego badacza (rater-blinded) przyniosło istotne dowody na przewagę esketaminy w poprawie zarówno objawów depresji, jak i aspektów życia codziennego najważniejszych dla pacjentów.

Jak zaprojektowano badanie ESCAPE-TRD?

Pacjentów randomizowano 1:1 do grupy otrzymującej esketaminę NS lub kwetiapinę XR, obie w skojarzeniu z kontynuowanym SSRI/SNRI. Esketaminę podawano w elastycznych dawkach (56-84 mg) – dwukrotnie w tygodniu przez pierwsze 4 tygodnie, raz w tygodniu w tygodniach 5-8, a następnie raz w tygodniu lub co 2 tygodnie do 32. tygodnia. Kwetiapinę XR rozpoczynano od 50 mg/dobę, stopniowo zwiększając do 300 mg/dobę od 5. dnia. Randomizację stratyfikowano według wieku (18-64 lata vs 65-74 lata) oraz liczby wcześniejszych niepowodzeń terapeutycznych (2 vs ≥3).

Oceniano szereg skal samooceny pacjentów: PHQ-9 (nasilenie objawów depresyjnych), SF-36v2 (jakość życia w 8 domenach zdrowia), QLDS (wpływ depresji na HRQoL), oraz EQ-5D-5L i EQ-VAS (ogólny stan zdrowia). Analizy statystyczne obejmowały modele MMRM, analizy przeżycia metodą Kaplana-Meiera oraz testy chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela, z korektą na wiek i liczbę wcześniejszych niepowodzeń terapeutycznych. Pacjentów, którzy przerwali leczenie, traktowano jako osoby niereagujące na terapię (NRI), a brakujące dane w trakcie terapii uzupełniano metodą przeniesienia ostatniej obserwacji (LOCF).

Jak szybko pacjenci odczuwali poprawę objawów depresji?

Już w 8. tygodniu 20,2% pacjentów leczonych esketaminą osiągnęło remisję według PHQ-9 (wynik ≤4) w porównaniu do 12,4% w grupie kwetiapiny XR (OR 1,80; 95% CI 1,19-2,74; p=0,0055). Do 32. tygodnia odsetek ten wzrósł odpowiednio do 34,5% vs 18,2% (OR 2,39; 95% CI 1,67-3,41; p<0,0001). Podobnie odpowiedź terapeutyczną (50% redukcja PHQ-9 lub wynik ≤4) w 8. tygodniu osiągnęło 50,0% vs 32,6% (OR 2,06; p<0,0001), a w 32. tygodniu – 58,0% vs 40,6% (OR 2,03; p<0,0001).

Esketamina istotnie skróciła czas do pierwszej remisji (HR 1,88; 95% CI 1,50-2,36; p<0,0001) oraz do potwierdzonej remisji – definiowanej jako remisja na dwóch kolejnych wizytach (HR 1,76; 95% CI 1,36-2,29; p<0,0001). Podobne wyniki zaobserwowano dla czasu do pierwszej i potwierdzonej odpowiedzi terapeutycznej (HR odpowiednio 1,73 i 1,71; p<0,0001 dla obu). Te dane pokazują, że esketamina działa szybciej niż kwetiapina – co ma kluczowe znaczenie dla pacjentów z TRD, u których opóźniona odpowiedź na leczenie wiąże się z niższą jakością życia.

W jakich obszarach życia pacjenci odczuli największą poprawę?

Na początku badania wyniki SF-36v2 były znacznie poniżej norm populacji ogólnej, zwłaszcza w domenach Zdrowie Psychiczne, Rola Emocjonalna i Funkcjonowanie Społeczne – co odzwierciedla największe obciążenie chorobą w tych obszarach. Już w 4. tygodniu esketamina przyniosła istotnie lepsze wyniki niż kwetiapina we wszystkich domenach SF-36. W 8. tygodniu przewaga esketaminy utrzymała się we wszystkich domenach poza Rolą Fizyczną i Bólem Fizycznym.

Do 32. tygodnia większość domen SF-36 powróciła do poziomów zbliżonych do norm populacji ogólnej w obu grupach. Jednak w domenach, które na początku były najniższe, esketamina nadal wykazywała istotną przewagę: Rola Emocjonalna (różnica 2,8 punktu; 95% CI 0,8-4,7; p=0,005), Zdrowie Psychiczne (różnica 2,1; 95% CI 0,2-4,1; p=0,032) i Funkcjonowanie Społeczne (różnica 2,1; 95% CI 0,4-3,8; p=0,017). Poprawa w tych obszarach może oznaczać, że pacjenci byli w stanie odbudować relacje z bliskimi, wrócić do aktywności społecznych i lepiej radzić sobie z codziennymi obowiązkami.

Czy esketamina skraca czas do poprawy jakości życia?

Tak – i to znacząco. Mediana czasu do klinicznie istotnej poprawy w skali QLDS (redukcja ≥8 punktów) wyniosła 7,86 tygodnia dla esketaminy wobec 12,14 tygodnia dla kwetiapiny XR (HR 1,65; 95% CI 1,37-1,98; p<0,0001). Już w 4. tygodniu 48,8% pacjentów leczonych esketaminą osiągnęło klinicznie istotną poprawę w porównaniu do 28,8% w grupie kwetiapiny (OR 2,35; 95% CI 1,71-3,23; p<0,0001). Do 32. tygodnia odsetek ten wzrósł odpowiednio do 60,7% vs 41,8% (OR 2,16; p<0,0001).

Średnia zmiana w QLDS w 8. tygodniu wyniosła -11,43 punktu dla esketaminy vs -8,61 dla kwetiapiny (różnica -2,81; 95% CI -4,23 do -1,40; p<0,001), a w 32. tygodniu odpowiednio -14,93 vs -12,79 (różnica -2,14; 95% CI -3,69 do -0,59; p=0,007). QLDS ocenia wpływ depresji na 34 aspekty życia pacjentów – od perspektywy na przyszłość, przez samoocenę, po sen i satysfakcję z życia. Szybsza i większa poprawa w tej skali u pacjentów leczonych esketaminą potwierdza jej zdolność do realnego zmniejszania obciążenia chorobą w codziennym życiu.

Jak esketamina wpływa na ogólny stan zdrowia pacjentów?

Pacjenci leczeni esketaminą częściej zgłaszali „brak problemów” w poszczególnych domenach skali EQ-5D-5L niż ci otrzymujący kwetiapinę. W 8. tygodniu istotne różnice dotyczyły domen Samoopieka (68,2% vs 59,7%; OR 1,44; p<0,05) i Ból/Dyskomfort (37,2% vs 30,0%; OR 1,39; p<0,05). Do 32. tygodnia przewaga esketaminy utrzymała się w tych domenach (odpowiednio 77,7% vs 65,3%; OR 1,85; p<0,001 oraz 44,0% vs 32,1%; OR 1,68; p<0,01), a różnice osiągnęły istotność statystyczną również we wszystkich pozostałych domenach.

Średnia zmiana w EQ-VAS (wizualna skala analogowa oceny ogólnego stanu zdrowia) w 8. tygodniu wyniosła 19,0 punktu dla esketaminy vs 15,0 dla kwetiapiny (różnica 4,0; 95% CI 1,2-6,8; p=0,005). W 32. tygodniu różnica nie była już istotna statystycznie (24,5 vs 22,2; różnica 2,3; p=0,145), co może sugerować, że oba leki docelowo prowadzą do podobnej poprawy ogólnego stanu zdrowia, choć esketamina działa szybciej. Warto podkreślić, że poprawa w domenie Ból/Dyskomfort pokazuje, że esketamina może łagodzić również fizyczne objawy towarzyszące depresji, co jest istotne dla ogólnego samopoczucia pacjentów.

Co te wyniki oznaczają dla codziennej praktyki psychiatrycznej?

Wyniki badania ESCAPE-TRD dostarczają mocnych dowodów, że esketamina w sprayu do nosa – w skojarzeniu z SSRI/SNRI – jest skuteczniejszą opcją niż kwetiapina XR u pacjentów z depresją lekooporną, zarówno pod względem redukcji objawów, jak i poprawy jakości życia. Szybkość działania esketaminy jest kluczowa – pacjenci z TRD często czekają miesiącami na poprawę, a opóźniona odpowiedź na leczenie wiąże się z gorszym rokowaniem i niższą jakością życia. Esketamina skraca ten czas, co może mieć realne znaczenie dla chorych zmagających się z codziennymi ograniczeniami.

Szczególnie istotne są wyniki w domenach związanych z funkcjonowaniem społecznym, emocjonalnym i samooceną – aspektach, które pacjenci sami identyfikują jako kluczowe dla skuteczności leczenia. Poprawa w tych obszarach może oznaczać odbudowę relacji z bliskimi, powrót do pracy i aktywności społecznych oraz odzyskanie poczucia „normalności”. To istotne, bo osiągnięcie remisji klinicznej nie zawsze przekłada się na poprawę jakości życia – co pokazują wcześniejsze badania.

Należy jednak pamiętać o ograniczeniach. Badanie było otwarte (open-label), co mogło wprowadzić błąd oczekiwań – pacjenci, którzy wcześniej nie odpowiadali na leki doustne, mogli być bardziej optymistyczni wobec nowej formy podania. Częstszy kontakt z personelem medycznym w grupie esketaminy (nadzór podczas podawania leku) mógł również pozytywnie wpłynąć na wyniki, niezależnie od działania farmakologicznego. Warto też zauważyć, że esketamina wymaga podawania w warunkach nadzorowanych, co może ograniczać jej dostępność i wygodę dla pacjentów.

Jak wygląda profil bezpieczeństwa esketaminy w porównaniu do kwetiapiny?

Wcześniejsze publikacje z badania ESCAPE-TRD pokazały, że działania niepożądane (TEAE) były istotnie częstsze w grupie esketaminy, ale rzadziej prowadziły do przerwania leczenia lub zmiany dawki niż w grupie kwetiapiny. Większość działań niepożądanych związanych z esketaminą (np. zawroty głowy, nudności, dysocjacja) ustępowała tego samego dnia (92,0% vs 12,1% dla kwetiapiny). Z kolei kwetiapina częściej powodowała przyrost masy ciała i sedację – objawy, które pacjenci uznają za szczególnie uciążliwe i które mogą negatywnie wpływać na jakość życia.

Warto podkreślić, że myśli samobójcze i próby samobójcze były rzadkie w obu grupach (esketamina: 1,5% i 0,6%; kwetiapina: 2,1% i 0,3%). Mniej uciążliwy profil tolerancji esketaminy może częściowo tłumaczyć lepsze wyniki w skalach jakości życia – choć negatywny wpływ działań niepożądanych na codzienne funkcjonowanie jest już uwzględniony w ocenach pacjentów w ramach skal samooceny.

Jakie wnioski płyną z badania ESCAPE-TRD?

Badanie ESCAPE-TRD wykazało, że esketamina w sprayu do nosa w skojarzeniu z SSRI/SNRI przynosi szybszą i istotnie większą poprawę jakości życia u pacjentów z depresją lekooporną niż kwetiapina XR. Poprawa obejmuje nie tylko redukcję objawów depresyjnych, ale także funkcjonowanie społeczne, emocjonalne i fizyczne – aspekty kluczowe dla pacjentów, którzy zmagają się z codziennymi ograniczeniami wynikającymi z choroby.

Esketamina skraca czas do remisji i klinicznie istotnej poprawy jakości życia, co jest zgodne z priorytetami pacjentów – szybkie działanie leku może realnie zmienić ich codzienne funkcjonowanie. Wyniki w skalach samooceny (PHQ-9, SF-36, QLDS, EQ-5D-5L) są spójne z oceną kliniczną, co potwierdza rzetelność obu perspektyw. Dla psychiatrów oznacza to, że esketamina może być skuteczną opcją u pacjentów z TRD, zwłaszcza tych, którzy nie reagują na standardowe leczenie i u których jakość życia jest dramatycznie niska.

Należy jednak pamiętać, że pełna normalizacja jakości życia wymaga podejścia wielodyscyplinarnego – farmakoterapia to tylko jeden z elementów. Psychoterapia, terapia zajęciowa, zmiany stylu życia (dieta, sen, aktywność fizyczna) oraz wsparcie społeczne są równie ważne. Wspólne podejmowanie decyzji z pacjentem, uwzględniające jego cele i preferencje, jest kluczowe dla optymalizacji wyników leczenia – jak podkreślają wytyczne kliniczne.

Badanie ma swoje ograniczenia – otwarta formuła, różne drogi podania leków i częstszy kontakt z personelem medycznym w grupie esketaminy mogły wpłynąć na wyniki. Niemniej jednak, dowody są silne i potwierdzają, że esketamina poprawia nie tylko objawy depresji, ale także to, co pacjenci uznają za najważniejsze – ich zdolność do normalnego życia.